止顫顆粒治療帕金森病異動癥的臨床隨機對照研究

顧琳奕，徐子入，席 倩，黃寧靜

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，臨床上左旋多巴類是治療該病的金標準藥物，而在長期使用后，易出現運動并發癥——異動癥(L-dopa induced dyskinesia，LID)。主要表現為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動作，可累及頭面部、四肢、軀干，一旦出現這些癥狀，可發生在服用左旋多巴后血液藥物濃度的初期、末期，甚至任何時候[1]。研究證實40%的PD病人通過4～6年的左旋多巴藥物治療后會發展成異動癥[2]，并有較高的致殘率[3]。在中醫學中，異動癥屬于“顫證”范疇，目前已有相關臨床及基礎試驗揭示止顫湯[4-6]治療帕金森病及異動癥的有效性。本研究在原有西藥治療基礎上分別加入止顫顆粒和止顫顆粒安慰劑，對比觀察止顫顆粒治療帕金森病異動癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有病例來源于2017年7月—2019年11月上海市中醫醫院門診及病房的帕金森病異動癥病人，均符合西醫診斷標準(參照英國帕金森病學會制定的帕金森病腦庫診斷標準[7])、中醫診斷標準(參照第三屆中華全國中醫學會老年醫學會腦病學術研討會制定的中醫老年顫證診斷標準和療效評定標準[8])。共入選100例，隨機分為治療組和對照組，各50例，其中治療組脫落3例，對照組脫落2例，最終完成病例95例，男55例，女40例，治療組47例，對照組48例。

1.2 納入標準 ①簽署知情同意書者；②符合帕金森病診斷標準和中醫證候診斷屬顫證者；③年齡40～80歲；④帕金森病綜合評分量表(UPDRS)第Ⅳ部分第32項評分>1分者；⑤中醫證候評分>9分者。

1.3 排除標準 ①試驗前半年曾進行手術者；②有嚴重高血壓，血壓>180/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，控制不滿意者；③精神病、癲癇、孕婦及哺乳期婦女；④合并嚴重腦動脈硬化、腦血管病，具有腦血管病引起的肢體功能障礙者；⑤有嚴重心力衰竭、腎衰竭、肝功能異常、骨關節疾病等影響療效評價者；⑥酗酒、藥癮或智力障礙，不能按時服用藥物或配合檢查者；⑦帕金森病綜合征或帕金森病疊加綜合征者；⑧過敏體質或對試驗藥物和對照藥物已知成分過敏者；⑨近2個月內參加過其他臨床試驗者。

1.4 分組與治療方法 本試驗采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照方法，由制藥公司產生隨機數的初值、分層、區組，然后編制試驗盲底，并一式兩份分別安全存檔，在數據鎖定后進行第1次揭盲，統計分析結束后進行第2次揭盲。研究者在確認受試者符合入選或排除標準后，按病人入組的先后順序分配已編碼的藥物，包括止顫顆粒和止顫顆粒安慰劑，前者作為治療組，后者作為對照組。止顫顆粒組方：黃芪15 g，鉤藤12 g，知母9 g，白芍9 g，制何首烏9 g。止顫顆粒安慰劑由止顫顆粒稀釋20倍后加入糊精等安全無治療作用的食品添加劑制成。兩種藥物均由江陰天江藥業有限公司統一制備。服用方法相同，開水沖服，每日2次，每次1包。所有病人入組后均維持原有抗帕金森病藥物及其服用方法(美多芭或卡左雙多巴控釋片)不變。

1.5 觀察指標 受試者通過體檢及問卷方法收集基本資料、臨床特征及西藥用藥情況，于入組時及治療、第4周、第8周、第12周(治療結束后)時對所有病人進行UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ-A、不自主運動量表(AIMS)[9]、中醫證候量表評分[10]評定。

1.6 療效評定標準 對比兩組治療前后不同時期的UPDRS Ⅲ、UPDRS Ⅳ-A、AIMS、中醫證候量表評分。中醫證候療效采用中醫證候積分減分率，同尼莫地平法計算公式。痊愈為減分率在70%以上；顯效為減分率在30%～69%；有效為減分率在10%～29%；無效為減分率在10%以下。

1.7 安全性指標 治療過程中隨訪病人一般生命體征，包括脈搏、呼吸、體溫、血壓；治療前后測定實驗室檢查項目，包括血常規(紅細胞、白細胞、血小板計數)、肝功能、腎功能(尿素氮、肌酐)，并根據指標填寫臨床意義；若試驗期間出現的任何不良反應均應填寫“不良事件表”，并追蹤調查，若自行好轉且與藥物無關則繼續服藥，若病人拒絕服藥則終止觀察，必要時可揭盲處理，揭盲后病例計入脫落病例。

2 結 果

2.1 兩組基線資料比較 實際完成病例95例。治療組47例，男27例，女20例；年齡(66.19±6.73)歲；病程(86.45±43.00)個月。對照組48例，男28例，女20例；年齡(67.58±6.24)歲；病程(91.10±37.92)個月。

2.2 兩組治療前后UPDRS Ⅲ評分比較 兩組治療前UPDRS Ⅲ評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組治療4周后與對照組同期比較差異有統計學意義(P>0.05)；治療組在治療第8周、第12周評分較治療前明顯改善(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后UPDRS Ⅲ評分比較 (±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后UPDRS Ⅳ-A評分比較 兩組治療前UPDRS Ⅳ-A積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組治療第12周優于對照組(P<0.05)；治療組在治療第8周、第12周評分較本組治療前明顯改善(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后UPDRS Ⅳ-A評分比較 [Md(QR)] 單位：分

2.4 兩組治療前后AIMS評分比較 兩組治療前AIMS積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組在治療第8周、第12周時評分較治療前明顯改善(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后AIMS評分比較 [Md(QR)] 單位：分

2.5 兩組治療前后中醫證候量表評分比較 兩組治療前中醫證候量表積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組在治療第8周、第12周時評分較本組治療前明顯改善(P<0.01)，治療組治療12周后與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后中醫證候量表評分比較 [Md(QR)] 單位：分

2.6 兩組中醫證候療效比較 治療組中醫證候療效優于對照組(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組中醫證候療效比較

3 討 論

全球每10萬人中就有100～300人患帕金森病，年齡越大患病率越高，且隨著人口老齡化程度加劇，所占比例將會更高[11]。異動癥作為帕金森病的并發癥也隨之增多，尤其是軀干部分的運動障礙癥狀[12]。因此，對帕金森病病人并發異動癥的早期發現、預防、控制顯得尤為重要。因為這種不自主動作幅度可以很大，可持續整個左旋多巴的起效期，且目前無特效藥物治療，病人非常痛苦，給家庭和社會帶來了很大的負擔。

隨著帕金森病及異動癥發病率的增加，中醫藥治療異動癥日益受到重視。根據臨床表現和體征，異動癥屬于中醫學“顫證”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T風掉眩，皆屬于肝”?！端貑枴の宄Ｕ笳摗贰捌洳u動”“掉眩巔疾”，這些論述均說明“掉”的表現為搖動之象。此類疾病屬風象，與肝有關。帕金森病異動癥通常為老年發病，臨床以肝腎不足、氣血兩虛證候最為多見[13]。其病位在腦，與肝、脾、腎三臟有關。而名老中醫李如奎教授臨床效驗方止顫湯即以此立意，并結合現代研究，注重滋補肝腎、補益氣血，運用于帕金森病及異動癥病人頗有療效[14]，止顫湯由黃芪、鉤藤、知母、白芍、首烏等組成。已有國家及地方各級課題和多項研究提示止顫湯對于帕金森病大鼠及異動癥大鼠模型有治療作用[15-16]。

《本草衍義補遺》曰：“黃芪大補陽虛自汗”《玉楸藥解》曰：白芍“善治厥陰木郁風動之疾”，既能“泄肝膽風火以清風木之邪”，又能“養肝陰而和柔剛桀驁之威”，可養肝血，滋肝陰，柔肝氣，為養血濡筋，緩急止顫之良藥?！侗静菥V目》曰：“鉤藤手足厥陰藥也……鉤藤通心包于肝木，風靜火息，則諸證自除”，《本草綱目》曰：“知母之辛苦寒涼，下則潤腎燥而滋陰，上則清肺金而瀉火”，方中首烏、白芍滋陰補腎；知母清熱養陰，鉤藤息風平顫，兩藥相配清熱息風，使元神之府得以靜謐；黃芪配白芍氣血雙補，使髓海得以榮養；且白芍兼有緩急柔筋之功，全方共奏滋補肝腎、息風解痙、補益氣血之功。

本研究中兩組均維持入組前的西藥方案治療，治療組予止顫顆粒，對照組予止顫顆粒安慰劑。其中止顫顆粒在制作工藝方面藥物濃度高且穩定，口感也較好[17]。本研究通過3個月觀察發現：止顫顆粒對于UPDRS Ⅲ評分、UPDRS Ⅳ-A評分、AIMS評分和中醫證候量表評分從服用第8周開始有改善，且與本組治療前比較明顯降低(P<0.01)，中醫證候總有效率高于對照組(P<0.01)。提示止顫顆粒對異動癥有一定改善作用。