益氣活血方治療栓子陽性急性缺血性腦卒中病人中醫(yī)證候療效評價的隨機(jī)對照試驗

姜 超，王 婷，方邦江，任東峰，李豪鵬，徐中菊

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS) 嚴(yán)重危害人類的健康[1]。有研究顯示，AIS的終身風(fēng)險以東亞國家最高，其中中國達(dá)39.3%[2]。那么，如何更早地干預(yù)以及選取最有效的評估手段對于AIS的防治至關(guān)重要。此外，病人報告結(jié)局評價(patient-report outcomes，PROs)、關(guān)注病人更多的日常生活能力的社會參與度是目前臨床最為推崇的評價個體殘障功能的臨床評價體系[3-4]。更多的研究采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS )評分、Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)評分、日常生活能力(activities of daily living，ADL)評分、中風(fēng)影響量表(Stroke Impact Scale，SIS)評分等評價腦卒中病人臨床癥狀及生活質(zhì)量的改善。但以人為評價量表為主的體系中，大多缺乏合適的中醫(yī)證候因素評價，不利于判斷中醫(yī)藥干預(yù)措施的有效性[5]。如何量化反映AIS癥狀、體征，建立符合中醫(yī)藥治療AIS的病人報告結(jié)局評價是判定AIS中醫(yī)療效的關(guān)鍵。中風(fēng)中醫(yī)證候積分量表(the Stroke Scale of Traditional Chinese Medicine，SSTCM)能更早地反映中醫(yī)藥治療AIS效果的動態(tài)變化，研究顯示，SSTCM具有良好的臨床信度和效度[5-7]。本研究擬采用SSTCM進(jìn)一步探討益氣活血方調(diào)節(jié)微栓子(microembolics，MES)對AIS病人生活質(zhì)量的影響，客觀評價益氣活血方治療微栓子陽性AIS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象 選取2015年5月—2018年4月，在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科、上海浦南醫(yī)院中醫(yī)科、兵器工業(yè)521醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的120例微栓子陽性AIS病人。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) AIS診斷符合第四次全國腦血管疾病學(xué)術(shù)會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》；發(fā)病1周內(nèi)采用經(jīng)顱多普勒檢查(TCD)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈微栓子；愿意服用中藥并配合本研究者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡大于75歲，嚴(yán)重肝腎功能不全者，不能配合完成試驗者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法 按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，治療組60例，對照組60例。

1.2.2 治療方法 兩組在共同的內(nèi)科、康復(fù)治療基礎(chǔ)上；治療組給予益氣活血方治療，對照組予安慰劑治療。益氣活血方組方：黃芪60 g，當(dāng)歸尾15 g，川芎12 g，赤芍12 g，地龍20 g，桃仁6 g，紅花6 g，丹參12 g，雞血藤12 g，桂枝6 g。早晚分服，療程2周。安慰劑(1/20益氣活血方+焦糖色)，每次200 mL，每日2次，試驗期間組方固定，不加減。藥物及安慰劑均由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號1602302。

1.2.3 儀器檢測 使用深圳市德力凱醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)的EMS-9型經(jīng)顱多普勒儀，分別在病人入院時、入院2周監(jiān)測顳窗、雙側(cè)大腦中動脈(MCA)，監(jiān)測時間30 min。微栓子監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)：短時程<300 ms；信號強(qiáng)度≥3 dB背景信號；具有多頻率特點(diǎn)，高頻單方向低頻部分有時雙向；伴有低沉噼啪聲；雙深度間的時間差無法計算。

1.2.4 療效評價 在入院時、入院2周采用NIHSS、SSTCM、ADL評分進(jìn)行臨床療效評價。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 治療組60例，男26例，女34例；年齡(64.02±11.37)歲；病程(45.52±3.15)h。對照組60例，男24例，女36例；年齡(63.8±11.19)歲；病程(44.73±3.32) h。兩組在年齡、性別、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

2.2 微栓子監(jiān)測結(jié)果及益氣活血方對微栓子的影響 治療前兩組病人微栓子數(shù)目比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.325，P=0.318)，基線資料具有可比性。治療后，兩組微栓子數(shù)目較本組治療前均明顯減少，但治療組較對照組減少差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后微栓子數(shù)目比較 (±s) 單位：個

2.3 兩組治療前后SSTCM、ADL、NIHSS評分比較 兩組治療后SSTCM、ADL、NIHSS評分均較本組治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后治療組各項指標(biāo)與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SSTCM、ADL、NIHSS評分比較 (±s) 單位：分

3 討 論

目前，中醫(yī)療效的評價多盲從于西醫(yī)的評價體系，未能結(jié)合中醫(yī)自身的特點(diǎn)，中醫(yī)多偏重于病人的主體感覺，缺乏量化的客觀指標(biāo)，使之很難得到國際的認(rèn)可。因此，探索符合中醫(yī)特點(diǎn)的臨床療效評價體系很有必要的。對于病人的病人報告結(jié)局評價的關(guān)注為中醫(yī)療效科學(xué)量化評價提供了一種可能。證候是中醫(yī)診療評價的核心，構(gòu)建中醫(yī)病證的量化評價亟須解決[8]。中風(fēng)SSTCM以《中風(fēng)病臨床療效評價指標(biāo)體系的初步研究》篩選的中醫(yī)證候指標(biāo)及“缺血中風(fēng)證候辨證規(guī)范”為藍(lán)本設(shè)置，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，SSTCM總的Cronbach′α s系數(shù)為0.75～0.80，信度較好；效標(biāo)相關(guān)系數(shù)為0.6～0.8，效度較好；此外，SSTCM基線到各個時點(diǎn)評測均有較好的反應(yīng)度(P<0.05)[5-6]。運(yùn)用SSTCM可有效客觀地評價綜合方案干預(yù)下AIS 病人臨床療效變化。

微栓子是血流中比正常血細(xì)胞體積大的異常成分，如血凝塊、血小板聚集顆粒、動脈粥樣硬化斑塊顆粒(血小板、纖維蛋白原、膽固醇)、脂肪或氣體等，這些異常物質(zhì)在血流中會產(chǎn)生特殊的多普勒高信號，可以隨時出現(xiàn)在心動周期的任何部位，伴有尖銳的噼啪聲或樂音樣聲音。既往認(rèn)為，微栓子常見于顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化(不穩(wěn)定斑塊)、心臟來源(如心房顫動、心房黏液瘤、心肌梗死等)、深靜脈血栓、脂肪及空氣等。然而，也有一些研究發(fā)現(xiàn)微栓子會影響腦內(nèi)小動脈[9]。微栓子游走到哪個部位就可以誘發(fā)神經(jīng)功能的缺損，停留部位不同，誘發(fā)的臨床癥狀表現(xiàn)不同[10]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，微栓子與AIS發(fā)生密切相關(guān)，盡早發(fā)現(xiàn)、處理微栓子可能有助于AIS的防治[11-12]。研究表明，活動性微栓子可能更易發(fā)生或再發(fā)AIS；微栓子超過一定大小和數(shù)量時，易導(dǎo)致腦血管阻塞[13]。此外，微栓子信號的減少或消失可以作為有效抗血小板聚集治療的標(biāo)志，其對阿司匹林抵抗的早期識別可能具有重要意義[14-17]。動態(tài)微栓子監(jiān)測對AIS病情的評估亦非常重要[18]。然而，目前國內(nèi)有關(guān)微栓子信號及其與臨床的相關(guān)研究很少。關(guān)于運(yùn)用SSTCM評價微栓子陽性AIS的相關(guān)報道更為鮮見。基于此，設(shè)計了本研究，擬進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥防治AIS的優(yōu)勢。

本研究所采用的益氣活血方源自治療中風(fēng)的經(jīng)典名方補(bǔ)陽還五湯，在原方基礎(chǔ)上加用丹參、雞血藤、桂枝三味，據(jù)古而不泥古，更加突出益氣活血之用，使其氣足血行、瘀去絡(luò)通，更加補(bǔ)“五” 全“十”[19]。國醫(yī)大師張學(xué)文教授認(rèn)為[20-21]，黃芪配丹參益氣可救急，丹參配當(dāng)歸養(yǎng)血而治絡(luò)，丹參配川芎上行乃治頭，丹參配桂枝行血能通陽，雞血藤配黃芪祛瘀不傷血。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究黃芪防治缺血性腦卒中的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，黃芪防治缺血性腦卒中的主要成分為槲皮素、山柰酚、異鼠李素、黃芪甲苷，作用關(guān)鍵靶點(diǎn)10個，生物功能定位在細(xì)胞核染色質(zhì)、線粒體被膜，主要通路涉及炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮血管生成等方面。黃芪可通過干預(yù)細(xì)胞代謝、氧化應(yīng)激、血管收縮等多個過程，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)來發(fā)揮治療作用[22]，故而本方仍然沿用補(bǔ)陽還五湯重用黃芪為君。此外，研究證明，丹參水溶性成分能明顯減小大腦中動脈局灶性栓塞模型大鼠(MCAO)的腦組織梗死面積，減輕腦水腫，提高腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量，降低缺血區(qū)域白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)水平，具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[23-26]；雞血藤提取物可降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量，抑制5-LOX活性，降低MDA，從而發(fā)揮降脂、抗炎、抗氧化作用，改善腦細(xì)胞的能量代謝，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；桂枝的活性物質(zhì)亦具有解熱、抗炎、抗凝血、擴(kuò)血管、神經(jīng)保護(hù)等作用。現(xiàn)代藥理學(xué)結(jié)果亦證實(shí)，此三者對于血管性疾病均具有良好的分子基礎(chǔ)，可見在補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上，科學(xué)綜合加入、合理組方制成的益氣活血方，會增強(qiáng)原方效應(yīng)進(jìn)而改善AIS神經(jīng)功能缺損的作用。本課題組前期基礎(chǔ)實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可促進(jìn)ApoE-/-小鼠大腦微栓子發(fā)生外滲而擴(kuò)大栓子的清除，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合益氣活血方治療后，AIS病人的微栓子數(shù)量明顯減少(P<0.05)，而微栓子數(shù)目的減少與病人報告結(jié)局評價效果密切相關(guān)[28-29]，分析可能因為加用益氣活血方治療后，AIS病人血管內(nèi)微栓子的清除效果更為明顯所致(P<0.05)[30]；此外，兩組治療后SSTCM及ADL、NIHSS均比治療前下降，且治療組評分下降更為明顯(P<0.05)，益氣活血方對AIS尤其是并發(fā)微栓子陽性的病人神經(jīng)功能恢復(fù)療效更佳，且整個過程中未見明顯不良反應(yīng)。從中醫(yī)證候角度去深入探討中醫(yī)藥多靶點(diǎn)干預(yù)疾病的療效，可能有望更科學(xué)地揭示出其科學(xué)性。將中醫(yī)學(xué)“辨證論治”的精華也得到盡量展現(xiàn)，主張中醫(yī)、西醫(yī)多學(xué)科參與，分階段地個體化治療，盡可能量化評價。在臨床實(shí)際工作中需要整體與個體相結(jié)合，辨病與辨證相結(jié)合，既要體現(xiàn)臨床個性化辨證，抓住疾病發(fā)展不同階段的實(shí)質(zhì)問題和主要矛盾，又要均衡人體整體化觀念，最終找出最佳干預(yù)措施，使病人臨床獲益性得到最大化。

本研究初步揭示了運(yùn)用SSTCM及ADL、NIHSS可有效量化評價益氣活血方治療微栓子陽性的AIS臨床療效，且可減少其復(fù)發(fā)，提高了病人回歸社會的生存質(zhì)量意義。