大株紅景天注射液聯合鹽酸美金剛對老年血管性癡呆病人血液流變學、CAT、GSH-Px的影響

曹君冬，萬 琦，朱 金，吳佳羽

目前，已有證據顯示谷氨酸能神經遞質功能障礙，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)功能損害時，會出現神經退行性癡呆臨床癥狀與疾病進展[1-2]。鹽酸美金剛是一種電壓依賴性的非競爭性NMDA受體拮抗劑，親和力表現為中等程度，能夠阻斷谷氨酸含量病理性升高所造成的神經元損傷，已在老年癡呆治療中取得顯著效果。但臨床實踐發現，由于血管性癡呆(vascular dementia，VaD)致病特殊性，單純抗癡呆藥物治療方案可能導致部分病人獲益不佳，進而影響預后改善[3]。有文獻報道，腦梗死等缺血性腦血管疾病發生后，血液流變學改變致低血流狀態下血液循環減慢、腦供血不足，可能是VaD發生、進展的重要因素[4]。因此，積極改善VaD病人血液流變學，促進腦血流循環，有望進一步提高臨床療效，改善預后。近年來動物實驗發現，VaD大鼠腦部神經元細胞中存在大量氧自由基氧化產生的不飽和脂肪酸，進而可改變細胞膜通透性并破壞其完整性，造成神經元細胞損傷、壞死，故氧化/抗氧化失衡在VaD發生、進展中也起到重要作用[5-6]。大株紅景天注射液是一種具有活血化瘀功效的中藥注射劑，目前已廣泛用于心腦血管缺血性疾病治療中，其可有效改善病人血液循環，糾正循環障礙，并有誘導過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化因子生成，清除氧自由基的功能，可有效延緩神經元凋亡，減輕神經功能障礙[7]。但目前有關大株紅景天注射液用于VaD治療的相關報道極少。本研究選取于我院治療的102例VaD病人，分析鹽酸美金剛基礎上聯合大株紅景天治療的臨床應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月—2017年12月于我院治療的102例VaD病人，其中男46例，女56例，年齡60～84(72.06±9.08)歲；病程4～11(7.29±1.75)個月；癡呆嚴重程度：輕度25例，中度54例，重度23例；文化程度：文盲41例，小學33例，中學21例，大學及以上7例；合并癥：糖尿病26例，高血壓23例，冠心病28例，其他13例；戶籍：農村52例，城市50例；付費方式：自費39例，醫保63例；血管病變程度：單支28例，雙支59例，多支15例。按照隨機數字表法將102例病人分為觀察組與對照組，每組51例。兩組一般資料(性別、年齡、病程、癡呆嚴重程度、血管病變程度、合并癥)均衡可比(P>0.05)。詳見表1。依據簡易精神狀態檢查表(MMES)評分評估癡呆嚴重程度，21～26分者為輕度癡呆，10～20分為中度，0～9分為重度；根據血管病變數目評估血管病變程度。本研究經我院醫學倫理委員會審批同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入標準 符合《神經病學》中VaD診斷標準[8]，有明確腦梗死病史；年齡≥60歲；家屬知情同意本研究。排除標準：假性癡呆或其他類型癡呆；合并惡性腫瘤或癲癇史；合并造血系統疾病；對神經性藥物依賴者；嚴重視聽障礙或其他因素導致無法配合研究順利完成。

1.3 治療方法 兩組均積極治療原發性腦血管病，給予控制血糖及血壓、改善腦循環、抗血小板聚集、營養神經等常規治療。在此基礎上，對照組給予單純鹽酸美金剛治療：初始劑量為5 mg/d，晨起口服；第2周劑量增加至10 mg/d，早晚各服5 mg；第3周劑量增加至15 mg/d，早服10 mg，晚服5 mg；第4周劑量增加至20 mg/d，早晚各服10 mg；連續治療3個月。觀察組在上述基礎治療上聯合大株紅景天注射液(通化玉圣藥業有限公司生產，國藥準字Z20060361)治療，10 mL大株紅景天注射液加入250 mL生理鹽水或5%葡萄糖注射液(合并糖尿病者禁用葡萄糖注射液)中混合稀釋，靜脈輸注，滴速控制在每分鐘50～60滴，1次/日。連續治療3個月。

1.4 檢測指標及方法 ①血清相關指標：抽取病人清晨空腹狀態下外周靜脈血3 mL，2 500 r/min離心10 min，取上層血清送檢，采用放射免疫法檢測血清CAT、GSH-Px水平，試劑盒購自美國Sigma公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。②血液流變學：抽取空腹狀態下靜脈血3 mL，采用北京普利生儀器有限公司提供的LBY-N6G全自動血液流變儀檢測全血高切黏度、全血低切黏度與纖維蛋白原。

1.5 療效評定標準 以老年癡呆行為病理評定量表(BEHAVE-AD)評估病人病情，分值越高病情越嚴重，并依據治療前后評分變化擬定療效標準。臨床治愈：BEHAVE-AD評分減少≥75%；顯著改善：BEHAVE-AD減少50%～74%；改善：BEHAVE-AD評分減少25%～49%；無效：BEHAVE-AD評分減少<25%。總有效率=(臨床治愈例數+顯著改善例數+改善例數)/總例數×100%[9]。

1.6 觀察指標 觀察兩組血清相關因子(如血清CAT及GSH-Px水平)、血液流變學指標(全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原水平)及相關量表評分。以簡易智能狀態量表(MMSE)評分從定向力、記憶力、語言等方面評估病人認知功能，分值越高表明功能越好[10]；以癡呆量表(Blessed-Roth)評分從日常生活、社會生活能力及個性變化評估癡呆嚴重程度，分值越高表明癡呆程度越嚴重[11]；以阿爾茲海默癥評定量表(ADAS-Cog)評分從記憶力、語言及認知力方面評估癡呆癥狀，分值越高則癥狀越嚴重[12]。統計兩組治療期間意識模糊、疲倦、頭暈/頭痛、皮疹等發生率。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率為94.12%，高于對照組的80.39%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 血清相關因子 治療前兩組血清CAT、GSH-Px水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組血清CAT、GSH-Px水平均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清CAT、GSH-Px水平比較 (±s)

2.3 血液流變學指標比較 治療前兩組全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原水平低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學指標比較 (±s)

2.4 相關量表評分比較 治療前兩組MMSE評分、Blessed-Roth評分及ADAS-Cog評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE評分高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)，Blessed-Roth評分、ADAS-Cog評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MMSE、Blessed-Roth、ADAS-Cog評分比較 (±s) 單位：分

2.5 安全性觀察 兩組治療期間意識模糊、疲倦、頭暈/頭痛、皮疹等不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療期間不良反應發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

VaD是由腦血管疾病所致智能及認知功能障礙綜合征。近年來，隨著老齡化進程的加劇及腦血管疾病病人的增多，VaD發生率亦逐年升高，嚴重威脅著腦卒中后老年群體的生存質量，其防治已引起臨床廣泛關注。目前，臨床尚無治療VaD的特效藥物，主要以預防性治療與對癥治療為主，且研究發現NMDA受體功能損害可導致癡呆的發生與進展，故NMDA受體拮抗劑是VaD治療方向之一[13]。鹽酸美金剛作為非競爭性NMDA受體拮抗劑的代表藥物，可有效預防谷氨酸過度傳遞，以保護神經元，還有調節NMDA受體功能的作用，進而有利于提高癡呆病人學習記憶能力。姚明榮等[14]研究中指出，鹽酸美金剛可改善VaD病人認知與行為能力，能夠成為VaD藥物治療的重要選擇。但也有部分VaD單純行鹽酸美金剛治療難以有效獲益，不利于預后改善。

腦梗死等缺血性腦血管疾病發生后，血液流變學特性隨之發生變化，進而引起血液循環障礙、組織灌注不足及缺氧缺血、代謝障礙。而相關研究指出，血液黏度增加，致使血流阻力增大，使血液循環處于低血流狀態，加之血小板聚集等可共同促進血栓形成，進而導致腦供血不足而誘發VaD并加重病情[15-16]。因此，血液流變學指標在VaD診治中具有重要的臨床參考價值。此外，腦血管意外后缺氧缺血所致氧化/抗氧化失衡也是VaD發生、進展的重要環節，故檢測病人體內抗氧化因子含量能夠客觀反映VaD病情嚴重程度與治療效果[17]。CAT是超氧化物歧化酶(SOD)的下游酶類，能夠將SOD催化O2-產生的氧自由基有效清除。GSH-Px是目前研究最為廣泛的抗氧化物質之一，能夠特異性催化還原性GSH對氧化氫的還原反應，其含量降低提示機體抗氧化能力減弱。此外，相關文獻報道，腦缺氧缺血過程中，大量活性氧產生，不僅對細胞膜完整性造成破壞，引起細胞損傷，亦會消耗大量抗氧化物質，致使機體氧化系統及抗氧化系統平衡被打破，血清CAT、GSH-Px水平下降[18]。因此，上調體內CAT、GSH-Px等抗氧化因子表達，有效糾正氧化/抗氧化失衡亦是臨床治療VaD研究的重要方向。

近年來，中西醫結合治療逐漸成為VaD治療的新方向，中藥憑借多靶點、多作用機制在疾病治療中發揮著獨特優勢，尤其是中醫藥制備技術的發展與完善，使得中成藥廣泛運用于臨床[19]。老年癡呆屬中醫學“愚癡”“健忘”等范疇，腦絡阻塞、蒙蔽清竅為其主要病因病機，治則通經活絡、活血化瘀。大株紅景天屬多年生草本或亞灌木植物，含多種黃酮甙、甙元酪醇、二萜類成分，且現代藥理學研究證實，紅景天蘊含大量營養物質及抗衰老物質，藥用價值極高，具有活血止血、抗腦缺氧、抗自由基、抗細胞凋亡及改善神經因子活性等作用[20]。基于大株紅景天藥理特性，臨床認為紅景天中藥制劑在腦缺氧缺血所致氧化損傷疾病中可發揮重要作用。大株紅景天注射液為紅景天中藥制劑的一種類型，目前已在缺血性心腦血管疾病治療中得以普遍應用，但尚無用于VaD治療的系統報道，故對改善VaD病人癡呆癥狀、緩解病情嚴重程度缺乏有效證據支持。本研究聯合大株紅景天注射液與鹽酸美金剛治療VaD，結果顯示，觀察組臨床療效與MMSE、Blessed-Roth、ADAS-Cog各癥狀及功能評分均優于對照組(P<0.05)，表明聯合用藥方案可提高VaD治療效果，癡呆癥狀緩解、改善病人認知功能。分析原因可能在于大株紅景天注射液有改善VaD血液流變學及上調血清CAT、GSH-Px抗氧化因子水平的作用，聯合鹽酸美金剛在疾病治療中可通過不同作用機制與途徑共同促進疾病轉歸，提高臨床療效。闕翼等[21]在大株紅景天注射液的安全性系統評價中指出，大株紅景天注射液使用過程中尚未發生嚴重不良事件。本研究結果也顯示，兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示鹽酸美金剛聯合大株紅景天注射液治療VaD不會增加藥物副作用，安全性有保障。

大株紅景天注射液聯合鹽酸美金剛治療VaD效果顯著，有利于改善病人血清CAT、GSH-Px水平及血液流變學指標，緩解癡呆癥狀及病情嚴重程度，提高病人認知功能，具有一定安全性。但本研究樣本量選取相對較小，且未對病例進行中遠期隨訪觀察，結果可能存在一定偏倚性，故仍需今后擴大樣本量、延長隨訪時間做進一步臨床研究，以期為大株紅景天注射液聯合鹽酸美金剛治療VaD的有效性與可行性提供更多證據支持。