針刺治療非癡呆型血管性認知障礙的臨床療效及對內皮素水平的影響

于 博，崔 娜，許 潔，朱曉彤

非癡呆型血管性認知障礙(vascular cognitive impairment dementia，VCIND)是由腦血管病危險因素、顯性或非顯性腦血管病引起存在認知障礙但未達到癡呆的一種高度可逆性疾病，該疾病臨床癥狀多樣，主要是執行能力、命名、記憶力、語言、定向力等多個領域認知功能障礙。西醫認為VCIND是因腦白質疏松、腦卒中引起額顳葉及其邊緣系統損害足夠容量腦組織，導致記憶、注意、執行等高級認知功能受損[1]。在治療上主要是采用鈣離子拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑等為主以加強腦血管通透性，擴張腦血管，從而發揮神經保護作用，針對危險因素進行降血壓、血糖和血脂等治療。但長期應用不良反應多，肝腎功能損害大。而中醫學在改善癥狀、減輕不良反應上彰顯一定治療優勢。中醫學認為“髓海不足，則腦轉耳鳴，目無所見，懈怠不安”“腎精不足則志氣衰，腎虛則智不足。”其基本病機是腎經不足，髓海空虛，多因中風后發病入絡，腎精不足則生痰濁，停于脈，后滯于腦，瘀血為病則氣滯，瘀痰內結，釀生濁毒，敗壞腦髓，致使神明失用，靈活記憶缺失則為癡呆。而針刺不僅能改善認知障礙癥狀，恢復記憶，也能控制復發。因VCIND表現為愚鈍、神呆等，為沉郁等陰性癥狀，針刺在陰病陽治原則下能激發陽氣，發揮扶正祛邪作用，且針刺頭部腧穴符合針灸的近治原則[2]。本研究采用針刺治療VCIND，觀察在改善癥狀、降低不良反應等方面的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年2月—2018年2月我院收治的符合納入條件的VCIND病人116例，按照就診順序編號隨機分為對照組(58例)和研究組(58例)。兩組病人性別、年齡、病程、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分、簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分、日常生活能力(ADL)評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準實施，倫理批件號：2017年(倫)審第04號。

表1 兩組病人基線資料比較

1.2 診斷標準[3-4]西醫診斷標準參考中國防治認知功能障礙專家共識評定，有認知障礙，存在血管性因素，包括血管危險因素，卒中既往史，神經系統局灶體征，腦血管病影像學提示，日常生活能力正常，但復雜工具性日常生活能力有輕微損害，未達到癡呆標準。中醫診斷標準參考《中藥新藥治療老年性癡呆的臨床研究指導原則》評定，辨證為“癡呆”，證型為脾腎兩虛證，主癥為記憶力減退、腰膝酸軟、倦怠乏力，次癥為食少納呆、口角流涎、四肢欠溫、腹脹便溏、夜尿頻多、舌淡暗、苔白滑、脈沉弱無力。

1.3 納入標準 符合診斷標準者；年齡55～75歲；意識清楚，溝通正常，能配合完成調查者；病人簽署知情同意書；未達到癡呆標準；MoCA評分19～25分，MMSE評分21～26分；受試前未接受其他治療方法者。

1.4 排除標準 帕金森癡呆、路易體癡呆等其他類型癡呆；伴有嚴重精神疾病、視力及聽力障礙、失語等不能配合調查者；影像學發現有血管病變；合并嚴重臟器功能損害，造血系統障礙和自身免疫性疾病者；4周前使用可能影響認知功能、促進智力的藥物；年齡>75歲和<55歲者。

1.5 剔除(脫落)標準 相關資料不全，影響療效或安全性判斷者；依從性差，無法判斷療效者；研究期間服用其他藥物者。

1.6 治療方法 兩組均予神經內科規范治療，如低鹽低脂飲食，適量運動，防止并發癥，控制血糖、血壓、血脂，口服尼莫地平片(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字H20003010，規格20 mg)20 mg，每日3次，連續治療8周。研究組在以上基礎上加用針刺治療，選穴囟會、神庭、百會、前神聰、頷厭、懸厘、率谷、曲鬢。針刺方法均為透法，病人取仰臥位，穴位區域常規消毒后，用規格為0.25 mm×30 mm安迪針，和頭皮呈15°刺入皮下，推至帽狀腱膜下，刺入深度均為1寸，均平補平瀉，得氣后留針40 min，連續治療8周。

1.7 觀察指標及方法 觀察兩組治療前、完成治療后MoCA各指標、神經營養因子、內皮素(ET)、載脂蛋白E(ApoE)、血清淀粉蛋白前β位分解酶(BACE1)、糖基化終末產物受體可溶性片段(sRAGE)、白細胞、血紅蛋白、肌酐、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、蛋白等情況；完成治療后進行臨床療效評價。

1.7.1 兩組MoCA各項評分評價[5]觀察并比較兩組治療前、完成治療后MoCA評分變化。讓病人在MoCA量表上進行作答，根據作答情況進行評價。包括視空間和執行、命名力、注意力、語言、抽象、回憶力、定向力，分數分別計為5分、3分、6分、3分、2分、5分、6分。總分為30分，分數越高則認知障礙程度越低。

1.7.2 兩組神經營養因子和內皮素水平比較[6]觀察兩組治療前、完成治療后神經營養因子、內皮素水平變化。抽取空腹靜脈血5 mL，將血液標本置于不含熱源和內毒素試管中，放置30 min后3 000 r/min離心10 min，收集上層清液，將標本置于-20 ℃冰箱中保存，酶聯免疫吸附法檢測神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)、神經元烯醇化酶(NSE)、內皮素等變化。

1.7.3 兩組ApoE、BACE1、sRAGE評價[7]觀察兩組治療前、完成治療后ApoE、BACE1、sRAGE變化并比較。抽取空腹靜脈血5 mL，將血液標本置于不含熱源和內毒素試管中，放置30 min后3 000 r/min離心10 min，收集上層清液，將標本置于-20 ℃冰箱中保存，酶聯免疫吸附法檢測ApoE、BACE1、sRAGE變化并比較。

1.7.4 兩組臨床療效比較[8]以完成治療后MoCA評分與治療前MoCA評分差值作為療效參考標準。顯效：分值升高10分以上；有效：分值升高5～10分；改善：分值升高1～4分；無效：分值無升高或下降。

1.7.5 兩組安全性比較 抽取空腹靜脈血5 mL，離心5 min，觀察治療前、完成治療后白細胞、血紅蛋白、肌酐、ALT、白蛋白水平變化并比較。白細胞、血紅蛋白采用血常規分析儀進行檢測，余指標采用生化儀器進行檢測，儀器均由上海盛達科技有限公司提供。

2 結 果

2.1 兩組MoCA各項評分指標比較 完成治療后兩組MoCA視空間和執行、命名力、注意力、語言、抽象、回憶力、定向力和總分較治療前均升高(P<0.05)，完成治療后研究組以上各項評分和總分均高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組MoCA各項評分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組神經營養因子和內皮素水平比較 完成治療后兩組NGF、BDNF、GDNF較治療前均升高，內皮素較治療前均下降(P<0.05)，而NSE治療前和完成治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)，完成治療后研究組NGF、BDNF、GDNF均高于對照組，內皮素低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組神經營養因子和內皮素水平比較 (±s)

2.3 兩組ApoE、BACE1、sRAGE水平比較 完成治療后兩組ApoE、BACE1、sRAGE較治療前下降(P<0.05)，完成治療后研究組以上指標均低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組ApoE、BACE1、sRAGE水平比較 (±s)

2.4 兩組安全性比較 治療前、完成治療后兩組白細胞、血紅蛋白、肌酐、ALT、白蛋白水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組安全性比較 (±s)

2.5 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

3 討 論

中醫學認為腦為元神之府，人記憶皆在腦。中醫古籍記載稱“腎虛則智不足”“脾之意與思，脾受病則意念不清，心神不寧，使人健忘。”腎為先天之本，主骨生髓，腦髓的化生和滋養均依賴于腎中精氣充足。脾為后天之本，氣血津液不足則會影響脾胃運化和腎氣充足，無法上達于腦則腦清陽之氣不能充養，故本病為腎精不足，脾虛運化，氣血運行不足形成。在治療上要補益脾腎、益髓補腎健脾[9-10]。

頭為諸陽之會，十二經脈氣血均上行頭面，是陰陽經脈氣血相貫通之處，是臟腑氣相通應之所。十二經陽脈皆上達頭面部，陰經均和相表里的陽經經脈匯集在頭面部，可見頭是人體調節全身氣血的重要部位。針刺能通調十二經氣和全身臟腑氣血，能益腎填精、生髓益智[11]。本研究在取穴中，注重囟會為督脈穴，能補益腎氣；神庭是益智生慧之要穴，兩者合用能振奮陽氣，醒腦開竅安神。百會主“健忘驚悸、失前恍惚”，是督脈、手足少陽，足太陽和足厥陰之會，能醒神開竅；前神聰醒腦明目、鎮靜安神，兩者合用能醒腦開竅、填精益髓、激發經氣、通調經脈。頷厭、懸厘、率谷、曲鬢均為足少陽膽經之穴，針刺能通調腦神和膽經聯系[12]。膽為中正之官，在人精神思維活動中能決定和判斷事物。本研究所選穴均為督脈和膽經之穴，督脈沿脊柱上行于腦內，沿頭正中線上至巔頂，其分支貫脊，屬腎[13]。故針刺能協調陰陽、調節經絡。且本次針刺方法為透刺手法，該方法能溝通表里陰陽二經經氣，加強經絡，擴大刺激面，增加刺激量，達到陰陽雙調、疏通經絡之功，強化神經和經絡聯系。僅取四組穴位，少而精，減少針刺不良反應，減少恐懼感，增加依從性[14]。現代醫學認為，VCIND病變多位于額葉、顳葉，額葉是精神活動高級中樞，和精神、語言、隨意運動有關；其前部和廣泛聯絡纖維，與人記憶、判斷、分析、思維均有關；顳葉和記憶、語言、聽覺有關[15]。從解剖學上分析，針刺能興奮大腦皮層，促進大腦側支循環建立，擴張腦血管，增加腦血流量，加強皮層功能區協調；能促進大腦損傷后再修復，促進腦部突觸修復，提高學習記憶力；能抑制神經細胞凋亡，減少腦組織神經元損傷，改善認知功能障礙[16]。

NGF具有神經元營養和促突起生長作用，能改善空間記憶力。BDNF含量和學習、記憶、認知等高級功能緊密相關，兩者呈正相關，GDNF是一種多效能神經營養因子，對神經元再生有促進作用；NSE是檢測神經元壞死的客觀指標，常用于腦梗死嚴重程度評估指標，因VCIND是血管性認知功能障礙，故該指標無顯著改善[17]。內皮素是調節心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力和心血管系統穩態有重要價值，是目前發現作用最強縮血管物質，能刺激內皮細胞，促進血管緊張素、細胞因子等合成，從而維持循環穩態[18]。高濃度內皮素會促使大腦皮下小動脈強烈收縮，降低腦血流量，加重腦損傷，導致認知減退，同時能抑制突觸可塑性，降低神經細胞鈣離子濃度，能加重炎癥反應[19]。

ApoE主要存在于血漿脂蛋白中，由肝臟和神經膠質細胞合成，其在介導和調節多種與動脈粥樣硬化相關脂代謝過程中起到關鍵作用，能通過調節膽固醇等多種脂類物質儲備或再分布，參與中樞神經系統疾病。BACE1廣泛存在腦組織海馬、皮層和小腦中，而在膠質細胞中表達量很少；sRAGE能和外周血β-淀粉樣蛋白合成，從而阻斷被血腦屏障中RAGE轉運至腦內[20]。本研究結果顯示，采用針刺頭部腧穴后神經營養因子含量均顯著下降，這和針刺能降低VCIND病人血清中β-淀粉樣蛋白形成，下調神經細胞膜上β淀粉樣前體蛋白合成，從而保護神經元有關。

針刺治療VCIND后能改善MoCA視空間和執行、命名力、注意力、語言、抽象、回憶力、定向力積分，能促進神經營養因子，促進腦組織循環代謝，且能提高臨床有效，安全性較高。