超聲波聯合低分子肝素鈣對腦梗死病人神經細胞因子及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

劉晶晶，張小健

腦梗死即缺血性腦卒中，主要由于腦血管供血障礙，導致腦組織缺血缺氧性損傷，其具有高發生、高致死、高致殘、高復發的特點[1]，給病人及家庭帶來極大的負擔。目前腦梗死的治療方式主要包括溶栓及抗凝、抗血小板聚集、增強腦部供血、改善微循環等藥物治療，但病人神經功能恢復過程往往較慢，需要長期治療。超聲波治療能夠通過物理、機械等作用舒張血管、改善神經功能，在臨床上已經取得了一定的效果[2]。近期研究發現，腦梗死病人的神經功能損傷與多種細胞因子有關，其中神經元特異性烯醇化酶(NSE)、神經營養因子(NT)和神經生長因子(NGF)被證實與腦梗死病人認知能力、神經功能的恢復密切相關，因此，常被用作腦梗死病人神經功能恢復情況的指標。此外，頸動脈粥樣硬化斑塊的形成也是腦梗死發病的重要危險因素，頸動脈粥樣硬化斑塊的類型與病人的病情密切相關[3]。本研究觀察超聲波聯合低分子肝素鈣治療腦梗死的臨床療效，探討超聲波聯合低分子肝素鈣對腦梗死病人神經細胞因子及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響，以期為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選北京中醫醫院順義醫院2014年5月—2016年5月收治的90例腦梗死病人。采用隨機數字表法隨機分為對照組與觀察組，每組45例。觀察組，男25例，女20例；年齡53～71(63.97±5.18)歲；起病時間(21.78±3.51)h；發病部位：基底節區25例，腦葉12例，小腦5例，腦橋3例。對照組，男24例，女21例；年齡54～72(64.25±5.37)歲；起病時間(22.31±4.05)h；發病部位：基底節區23例，腦葉13例，小腦6例，腦橋3例。兩組性別、年齡、起病時間、發病部位等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有入選者均知情同意并簽訂知情同意書。

1.2 納入標準 診斷符合《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2014》腦梗死診斷標準[4]，并經頭顱電子計算機斷層掃描和核磁共振(MRI)確診；均為首次發病；均有不同程度神經功能缺損；病人及家屬知情且同意本研究方案。

1.3 排除標準 嚴重心、肝、腎功能不全者；近期服用血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物者；合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴重感染者等；凝血功能異常、合并腦出血或其他出血性疾病病人；存在超聲波治療禁忌證及對本研究方案藥物過敏病人；妊娠期女性。

1.4 治療方法 所有病人于受試前進行入院常規檢查，兩組均予以吸氧、擴血管、改善微循環、增強腦代謝、降顱壓、預防感染等基礎治療，并對有糖尿病或高血壓等合并癥的病人進行針對性治療。兩組均給予低分子肝素鈣5 000 U(合肥兆科藥業有限公司；批準文號：H10980166)皮下注射，每日 2 次；疏血通(牡丹江友搏藥業股份有限公司；批準文號：Z20010100) 6 mL 加入生理鹽水 250 mL 靜脈輸注，每日1次；連續治療14 d。并根據病情給予對癥支持治療。觀察組在上述治療的基礎上加用體外超聲波治療，采用 838B-M- C-Ⅱ型超聲波血管治療儀(深圳圣祥科技有限公司)，治療部位：頭部距腦梗死灶相應血管供血區域最近的投影區，治療劑量1.5 W/cm2；每次20 min，每日2次；連續治療14 d。對比兩組治療效果，定期隨訪，密切觀察用藥反應，若發生不良反應及時采取治療措施。

1.5 觀察指標

1.5.1 神經功能評分及臨床療效 分別于治療前及治療后，采用神經功能缺損量表(NDS)評分[5]對兩組神經功能進行評估，得分越高，提示神經功能缺失程度越嚴重。臨床療效標準，痊愈：NDS評分下降超過90%，病殘評級為0級；顯著進步：NDS評分下降超過46%，病殘評級1～3級；進步：NDS評分下降超過18%；無效：NDS下降<17%；惡化：NDS升高超過18%；死亡。顯效率=(痊愈例數+顯著進步例數)/總例數×100%；總有效率=(痊愈例數+顯著進步例數+進步例數)/總例數×100%。

1.5.2 神經細胞因子檢測 分別于入院時、治療14 d后晨間空腹12 h 采集外周靜脈血，血標本經抗凝處理后，3 000 r /min 離心10 min。離心后血清-80 ℃的冰箱冷藏待檢，采用酶聯免疫吸附法及配套化學試劑對NT、NGF及NSE水平進行定量測定。試劑由武漢默沙克生物科技有限公司提供。所用檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行，并嚴格按照操作規程進行操作和質控。

1.5.3 頸動脈超聲檢查 分別于治療前和治療14 d后對病人進行頸動脈超聲檢查，測量頸動脈內中膜厚度(IMT)、斑塊面積，統計低回聲斑塊和高回聲斑塊數量。采用彩色多普勒超聲診斷儀(西門子，ACUSON Antares)進行檢測，測量部位包括雙側頸總動脈、頸總動脈分叉處和頸內動脈起始段后壁1 cm處，每個部位測量3次，取平均值即為IMT，當IMT≥1.3 mm時認為存在粥樣斑塊，測量3條粥樣斑塊的直徑，取較大的兩條相乘，得到斑塊面積。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 經不同方案治療后，觀察組總有效率為93.33%，顯效率為55.56%；對照組總有效率為66.67%，顯效率為33.33%，觀察組總有效率和顯效率高于對照組(P<0.05)。將兩組頻數合并作為標準進行Ridit分析，計算出U值為2.72>2.58，即兩組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NDS 評分比較 兩組治療前NDS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NDS評分均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組 NDS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后 NDS評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組血清神經細胞因子水平比較 兩組入院時血清NT、NGF及NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。經不同方案治療后，兩組NSE明顯降低，NT和NGF明顯增加，觀察組NSE含量低于對照組，NT和NGF含量高于對照組，差異有統計學意義 (P< 0.05 )。詳見表3。

表3 兩組血清神經細胞因子水平比較 (±s)

2.4 兩組頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢查比較 治療前，兩組入院時IMT值和斑塊面積比較差異無統計學意義(P>0.05)。經不同方案治療后，兩組IMT值和斑塊面積較治療前下降，而觀察組IMT值和斑塊面積均較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組低回聲斑塊數量較對照組明顯減少，斑塊消失數量增加，兩組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表4、表5。

表4 兩組頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢查比較 (±s)

表5 兩組頸動脈粥樣硬化斑塊情況比較 單位：例

3 討 論

腦血管疾病具有較高的致殘率和致死率，嚴重威脅著病人的生命安全。腦梗死發生時梗死部位缺氧缺血，可產生大量的氧自由基、脂溶性自由基等[6]，使局部組織處于代謝性酸中毒狀態，損傷周圍神經細胞，造成病人出現偏癱、認知功能障礙等癥狀，嚴重的殘疾不但降低了病人生活質量，也給家庭和社會帶來了一定的負擔。目前腦梗死治療主要采取擴張腦血管、改善腦循環，抗凝、抗血小板聚集、控制血栓等措施，能夠一定程度上改善神經功能損傷，但效果并不明顯，病人往往需要長期康復治療來恢復神經功能損傷。超聲波治療能夠通過聲波的熱效應和機械作用，刺激神經反射調節遠端神經組織功能，達到解除血管痙攣、增加腦部供血的目的，進而促進神經細胞的恢復，改善病人癥狀[7]。低分子肝素鈣是抗凝血酶Ⅲ 因子依賴性抗血栓藥物，其能夠對抗Ⅹa因子及Ⅱa因子的活性，其中，低分子肝素鈣對抗Ⅹa因子效果更強，有研究表明Ⅹa與血栓形成關系較為密切[8]，因此，低分子肝素鈣較廣泛地應用于腦梗死后抗血栓治療。神經功能損害是腦梗死最主要的癥狀之一，神經功能損害的評估對其預后及治療效果有著重要的評判價值。MRI檢查能夠較好地反映器質性的變化，但其特異性較低，且價格較高，不利于對神經功能的多次評判[9]。NDS評分能夠從多方面對神經功能進行評價，廣泛用于腦梗死病人神經功能治療效果評估[10]。本研究顯示，超聲波聯合低分子肝素鈣治療腦梗死總有效率和顯效率明顯高于對照組，且NDS 評分改善優于對照組，提示超聲波聯合低分子肝素鈣治療有助于改善血液循環及神經功能，提高臨床療效，與郝樹森等[11]研究結果相同。超聲波治療的熱效應能夠有效增加腦部供血，配合低分子肝素的抗栓作用，達到幫助神經功能恢復的作用。但由于NDS評分結果具有主觀因素，不同醫生進行評分可能出現差異，因此，本研究選取神經細胞因子進行檢測，為神經功能恢復提供了更客觀的依據。

NSE主要存在于大腦神經內分泌細胞和神經元中，正常情況下血液中含量極少，當腦組織受到損傷時，神經元中的NSE進入腦脊液，再通過損傷的血腦屏障進入血液。鄭立沖等[12]研究表明，血清NSE升高能夠預測疾病進展，與腦梗死病人的神經功能損傷程度密切相關。NT和NGF是神經細胞損傷時分泌的細胞因子，其能夠促進神經元的發育，幫助建立側支循環，其分泌水平下降是神經功能不良預后的重要因素[13]。本研究中，觀察組、對照組入院時血清NT、NGF及NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。經不同方案治療后，兩組NSE明顯降低，NT和NGF明顯增加，觀察組NSE含量低于對照組，NT和NGF含量高于對照組，差異有統計學意義 (P< 0.05 )。觀察組總有效率明顯高于對照組，對于神經功能的改善超聲波聯合低分子肝素治療明顯優于低分子肝素鈣單用。研究表明，超聲波的機械震蕩作用能夠增強腦細胞代謝，改善微循環，與肝素鈣的抗血栓作用產生協同作用，有效改善神經功能[14]。

臨床實踐表明，動脈粥樣硬化及炎癥損傷與腦梗死的發病及病情進展密切相關。動脈粥樣硬化的過程涉及脂質代謝紊亂以及炎癥反應失衡。動脈內膜過度沉積的脂質會逐步發展為粥樣硬化，受到局部促炎因子的作用會發生斑塊性質的改變[15]。腦梗死的發生與病人不穩定粥樣斑塊破裂有密切關系，如何穩定甚至消除粥樣斑塊是目前臨床關注的重點。本研究結果表明經不同方案治療后，兩組IMT值和斑塊面積，較治療前均下降，觀察組IMT值和斑塊面積均較對照組減低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組低回聲斑塊數量較對照組明顯減少，斑塊消失數量增加。表明超聲波聯合低分子肝素鈣治療腦梗死能夠降低動脈粥樣硬化斑塊數量和IMT值，減小斑塊面積，提高斑塊的穩定性，阻止病情進展，提高臨床治療有效率。有研究發現，頸動脈粥樣硬化斑塊的形成是與腦梗死發病具有相關性的危險因素，頸動脈粥樣硬化斑塊的類型與病人的病情具有相關性，有軟斑和混合斑病人的神經功能損害和生活能力缺失癥狀更加嚴重、預后情況更差，有硬班和無斑塊病人的神經功能損害癥狀較輕，預后情況較好[16]。而超聲波聯合低分子肝素鈣治療，超聲波治療通過變暖、機械震蕩作用，引起細胞原漿微流，促進細胞容積運動，增加細胞膜滲透性，改變細胞內高分子生物的生物學特性，穩定和消融動脈粥樣硬化斑塊，防止斑塊破裂，改善血流微循環，降低血栓形成風險，降低不良事件發生率，改善病人預后。本研究結果與上述研究結果一致，提示超聲波聯合低分子肝素鈣治療能夠穩定和逆轉動脈粥樣硬化斑塊。

本研究選用了熟練固定的操作人員，盡量避免了人為因素的干擾。本研究存在的局限性：樣本量小且未進行長期隨訪，超聲波治療對腦梗死病人長期神經功能的影響仍需擴大樣本量進行深入研究。

綜上所述，超聲波聯合低分子肝素鈣治療腦梗死能夠有效提高臨床療效，改善病人神經功能，逆轉和穩定頸動脈粥樣硬化斑塊，安全性較好。