血清CXCL12水平與急性腦梗死病人病情嚴重程度及預后的關系

徐艷祥，夏 琳，謝 艷，劉志廣

腦血管病是由多種原因引起的腦血管損傷，是一種產生腦神經功能損傷及腦組織缺氧缺血的疾病，也是神經系統中常見病和多發病，其致命性和殘疾程度高，嚴重威脅著人們的健康和生命安全[1]。缺血性中風也稱為腦梗死，是一種常見的腦血管疾病，其發病率、傷殘率和致死率不斷上升[2]。目前，腦梗死已成為繼腫瘤和心血管疾病之后的第三大死亡原因，也是導致殘疾的首要原因[3]。隨著我國經濟的快速發展以及人民生活水平的提高，腦梗死發生年齡提前，成為危害我國中老年人健康和生命安全的主要原因。因此，早期預防和早期治療腦梗死將促進梗死后早期組織功能恢復，提高病人生存質量，具有重要的臨床和社會意義。趨化因子C-X-C基序配體12(CXCL12)也稱為基質細胞衍生因子-1(SDF-1)，是CFC的CXC亞家族之一，與神經病學、神經內分泌和神經變性密切相關[4-6]。既往研究表明，CXCL12可以在腦梗死后誘導炎性因子進入腦局部致缺血加重損傷，也可以使神經祖細胞(NPC)、骨髓干細胞、內皮祖細胞(EPC)聚集在損傷部位，從而促進神經和血管的再生，恢復腦功能[7-8]。本研究擬探討血清CXCL12水平與急性腦梗死病人病情嚴重程度及預后的關系，為臨床評估缺血性腦血管病提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月—2019年1月仙桃市第一人民醫院收治的80例急性腦梗死病人作為病例組，男50例，女30例，年齡50～80(65.4±7.5)歲；選擇同期同所醫院體檢中心80名健康體檢者作為對照組，男48名，女32名，年齡50～82(64.8±7.7)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例組納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準[9]；②發病在3 d內；③均經核磁共振(MRI)或頭顱CT證實。排除標準：①嚴重肝腎功能不全、慢性肺病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病和惡性腫瘤等；②嚴重心血管系統疾病：心源性腦梗死、腔隙性腦梗死；③90 d內有手術史和外傷；④蛛網膜下腔出血或腦出血病人。本研究經仙桃市第一人民醫院倫理委員會批準。所有受試對象均簽署知情同意書。

1.2 量表評分及評定標準 ①神經功能缺損程度評定，采用入院24 h內美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分，并按NIHSS評分將病例組病人分為病情輕度組(NIHSS評分<5分，31例)、病情中度組(5分≤NIHSS評分≤15分，39例)、病情重度組(NIHSS評分≥16分，10例)[10]。②病例組病人3個月后進行短期預后隨訪，并按照Rankin修訂量表評分(mRS) 分成預后良好組(49例，mRS評分≤2分)和預后不良組(31例，mRS評分>2分)。mRS評分標準，0分：無癥狀，日常生活正常；1分：有癥狀，但不影響日常生活；2分：輕度殘疾，影響日常生活，但能自理；3分：中度殘疾，需要一些幫助，但能自己行走；4分：中重度殘疾，需要幫助才能行走和自理；5分：重度殘疾，臥床不起，須持續照顧和護理；6分：死亡。

1.3 實驗室指標檢測 所有研究對象需要禁食超過8 h，第2天早晨采集空腹靜脈血3 mL置EDTA抗凝管中，30 min內再以3 000 r/min的速度離心20 min，吸取1 mL上清液，保存在-20 ℃冰箱中。用ELISA方法測定血清中CXCL12的水平，ELISA多功能分析儀來自美國Bacon公司。

2 結 果

2.1 病例組和對照組臨床資料比較 病例組高血壓病、糖尿病、吸煙史比例及血清CXCL12濃度水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 不同病情程度組間CXCL12濃度比較 病情輕度組、中度組、重度組血清CXCL12水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同病情程度組間CXCL12濃度比較 (±s)

2.4 預后不良組和預后良好組臨床資料比較 預后良好組高血壓病、糖尿病比例低于預后不良組，血清CXCL12濃度低于預后不良組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 預后不良組和預后良好組臨床資料比較 (±s)

2.5 病例組病人預后多因素Logistic回歸分析 將急性腦梗死病人預后作為因變量(預后不良=1，預后良好=0)，高血壓病、糖尿病、NIHSS評分、血清CXCL12濃度作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，血清CXCL12濃度降低是急性腦梗死病人預后良好的獨立保護因素，而高血壓病、糖尿病、高NIHSS評分是其預后良好的危險因素。詳見表4。

表4 病例組預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

急性腦梗死是神經內科常見病之一，由于微循環缺血，進而啟動多重損傷機制相互影響，共同促進缺血級聯反應，最終導致神經細胞損傷[11]。它與相應腦損傷血管和損傷區域的側支循環相關聯，與西方發達國家相比，我國腦血管病的發病率和死亡率均高于心血管疾病[12]。腦缺血后24 h損傷區星形膠質細胞和血管內皮細胞開始合成并釋放CXCL12，CXCL12可以驅使單核細胞進入血管壁并刺激單核細胞，誘導鈣離子突然流入[13]。由于細胞中三磷酸腺苷和乳酸酸中毒的供給不足，細胞內的復合鈣釋放量大大增加，導致細胞中鈣超載發生，鈣離子增加可以增加氧化低密度脂蛋白膽固醇對血管內皮細胞的損傷[14]。此外，氧化低密度脂蛋白可誘導單核細胞上調CXCR4 mRNA表達，表明CXCL12參與了損傷后腦缺血的炎癥反應。

本研究結果顯示，病例組病人血清CXCL12水平高于對照組健康人群，且血清CXCL12水平與NIHSS評分呈正相關，表明急性腦梗死病人的病情嚴重程度與血清CXCL12水平有關。研究表明，CXCL12濃度在正常血管中未見升高，而在動脈粥樣硬化斑塊中內皮細胞、平滑肌細胞表達卻明顯增高[15]。研究發現，CXCL12在腦組織局部缺血部位表達上調，其與NPCs表達的CXCR4受體結合并在該部位黏附定位，而降低缺血局部CXCL12水平，則可阻止NPCs細胞向受損部位募集，不利于神經功能修復[16]。本研究結果顯示，高血壓病、糖尿病、NIHSS評分是急性腦梗死病人預后良好的危險因素，提示急性腦梗死病人可能會隨著血糖升高加重形成腦水腫和腦組織損傷，擴大腦梗死面積。張雨薇等[17]研究發現，糖尿病病人可能會出現腦動脈粥樣硬化，造成腦缺血病情加重，形成腦血栓，而高血糖會使得紅細胞聚集性增強。同時，NIHSS評分越高表明病情越嚴重，其作為可信度受認可的腦卒中量表，可以對腦梗死病人的小腦功能障礙、意識水平、感覺、運動及視覺功能進行綜合性評價，并廣泛應用于卒中病人病情演變及預后的評價和治療手段篩選，可有效評估病人病情嚴重程度。

血清CXCL12濃度升高是急性腦梗死病人預后良好的保護因素，與相關研究結果吻合，提示CXCL12可能參與了后炎癥反應、神經細胞再生、血管新生的相關機制。研究發現，CXCL12對表達CXCR4的EPC具有很強的趨化作用，而骨髓EPC在各類因子的作用下動員、增殖、遷徙，并歸巢到缺血區，修復受損的血管內皮，增加新生血管形成，改善血供[18]。研究顯示，CXCL12對神經干細胞有強大的趨化作用，單獨的CXCL12并不促進NPCs自我更新或促進NPCs增殖，而阻斷CXCR4后則通過調節NPCs的細胞周期抑制了生長因子對其增殖的誘導作用[19-20]。

CXCL12/CXCR4參與NPCs由外周向中樞損傷部位的募集，但CXCL12水平可作為評價急性腦梗死病人預后的重要生物學指標，有利于臨床醫師早期發現腦梗死病人的發病類型，確定發病機制，指導臨床治療并判斷預后，并在后續給予適當的預防。