肝郁證與胃癌術后臨床特征的關系及預后相關性研究

★ 吳輝淵（江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

胃癌是嚴重威脅人類健康的疾病之一，具有發病率高，死亡率高的特點，全球2018年胃癌排在全部惡性腫瘤的第5位，新發病例數約103萬［1］。古代文獻中無“胃癌”病名，根據臨床表現及特征，可以歸于“食痹”“伏梁”“胃積”“胃脘痛”“反胃”“噎隔”“虛勞”“積聚”等疾病范疇［2］。早期胃癌和局部進展期胃癌的主要治療手段是手術切除［3］，中醫藥治療是胃癌術后重要的治療手段。肝氣郁結是胃癌術后常見證型，本文通過統計肝郁證與胃癌術后臨床特征的關系，并進一步分析其對胃癌預后的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 ①年齡在16～70歲；②胃癌切除術后，病理明確為胃腺癌、胃低粘附性癌；③未患其它器官組織惡性腫瘤；④無影響生存期的其它疾病；⑤無精神神經病癥；⑥患者愿意接受隨訪觀察，可評估無病生存期及總生存期。

1.2 病例排除標準 ①不符合納入標準；②術后病理診斷為其它類型惡性腫瘤，包括胃神經內分泌腫瘤、胃惡性淋巴瘤、胃間質瘤；③合并其它種原發惡性腫瘤；④合并有其它嚴重疾病，如嚴重器官功能不全、急性冠脈綜合征、腦血管意外、術后嚴重并發癥等；⑤思維及理解障礙患者；⑥無其它影響肝臟疏泄功能的其它病癥。

1.3 診斷標準 西醫診斷參照《胃癌診治規范》（2018年版）。TNM分期依據AJCC/UICC胃癌分期第8版。中醫肝郁證診斷標準：參考陳家旭等［4］通過文獻計量學研究得出的中醫肝郁證證候診斷標準，包括以下7個要素：①精神抑郁；②胸脅作脹或痛；③煩躁易怒；④善太息；⑤胸悶；⑥口苦；⑦脈弦。同時具備4條或4條以上即可診斷。

1.4 研究方法

1.4.1 研究對象 2014年7月1 日—2019 年7月1日在江西中醫藥大學附屬醫院就診的胃癌術后患者。

1.4.2 分組方法 本研究聯合前瞻性與回顧性方法，按標準納入80例胃癌患者通過中醫辨證分為肝郁證組和無肝郁證組，與80例慢性胃炎患者比較肝郁證的分布差異。

1.4.3 資料采集與患者隨訪 采用門診就診、住院治療和電話隨訪方式，記錄各種可能影響術后復發轉移和生存的各方面因素，包括：年齡、性別、學歷、經濟狀況、手術方式、病理類型與分級、臨床分期、每3～6個月復查腹部CT、腹部超聲、胃鏡、腫瘤標志物。截止日期為2019年7月1日或出現終點事件（無瘤生存期＜DFS＞為轉移、復發，總生存期＜OS＞為患者死亡）。失訪患者以最后一次隨訪時間作為刪失數據日期。

1.4.4 統計學分析 統計學處理采用SPSS 20.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法，用Log-rank檢驗比較各因素間差異。多因素分析采用Cox比例風險模型分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃癌術后患者肝郁分布情況 80例胃癌術后患者中，有肝郁證者為54例，占67.5 %，明顯高于慢性胃炎組的23.7 %（P＜0.000）。見表1。

表1 胃癌組與慢性胃炎組肝郁分布情況比較 例

2.2 肝郁與胃癌術后臨床特征的關系 肝郁的發生與年齡（P=0.017）、性別（P=0.002）、TNM分期（P=0.017）、學歷（P=0.003）、經濟狀況（P=0.031）有關，與分化程度（P=0.443）、病理類型（P=0.538）無關。見表2。

表2 肝郁與胃癌術后臨床特征的關系 例/%

2.3 肝郁與胃癌術后預后的關系 肝郁證組1、3、5年無瘤生存率分別為68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于無肝郁組（P=0.023）。見表3。肝郁組1、3、5年總生存率分別為79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于無肝郁組（P=0.034）。見表4。

表3 無瘤生存率比較

表4 總生存率比較

2.4 影響胃癌術后預后的單因素分析 影響胃癌術后無瘤生存期（DFS）的因素有分期、組織學分級、經濟狀況、中醫治療及肝郁。影響胃癌術后總生存期（OS）的因素有組織學分級、分期、中醫治療及肝郁。見表5。

表5 影響胃癌術后無瘤生存期及總生存期的單因素分析

2.5 影響胃癌術后預后的多因素分析 將單因素分析有意義的因素進入COX比例風險模型分析顯示：肝郁、中醫治療、經濟狀況是影響胃癌術后無瘤生存期的獨立因素。見表6。肝郁、中醫治療、組織學分級是影響胃癌術后總生存期的獨立因素。見表7。肝郁是胃癌術后無瘤生存期、總生存期的獨立影響因素。見圖1-2。

表6 影響胃癌術后DFS多因素分析

表7 影響胃癌術后0S多因素分析

圖1 無瘤生存率比較

圖2 總生存率比較

3 討論

肝郁證是肝郁氣滯證的簡稱，是指肝臟疏泄功能失常，導致氣機郁滯所表現的臨床證候。肝體陰用陽，肝的疏泄功能是肝臟最基本的生理機能之一。正如唐宗海《血證論》所述：“木之性主于疏泄。”調節情志、促進消化吸收功能、調控水液輸布代謝等方面是肝主疏泄主要表現。肝、胃在生理功能上相互依存。《素問·寶命全形集》中“土需木疏，土得木而達”和《素問·經脈別論》中“食入于胃，散精于肝”，均指出肝的疏泄與胃的腐熟收納功能之間的密切相關；病因病機方面，肝疏泄功能失常，肝氣郁結，胃失和降，促使胃部疾病包括胃癌的發病。如《素問·通評虛實論》云：“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”，指明情志異常與膈塞發病的因果關系。

胃癌發病，常因情志不舒、飲食不節等，導致胃失和降，痰濁、氣滯、血瘀、邪毒交阻于胃，積聚成塊，發為胃癌病。發病以正虛為本，因虛致實，虛實夾雜，因此，在胃癌術后常出現2個及以上的相兼證型，肝郁證的相兼證型包括肝郁脾虛證、肝郁腎虛、肝胃不和證、肝郁胃熱證、肝郁血瘀證、肝郁痰火、肝郁化火、肝郁痰濕等。在胃癌術后患者中，肝郁證是臨床常見證型，陳皓等［5］統計215篇文獻共得證型79個發現肝胃不和證頻次明顯高于其他證型。王非等［6］對48例胃癌術后患者觀察發現，術后1年以肝胃不和為主。

肝郁證患者免疫功能明顯減低，中醫疏肝理氣治療可以調節患者免疫功能，達到治療疾病的目的。楊冬花等［7］研究表明：肝氣郁患者分子免疫及細胞功能顯著異常，使用柴胡疏肝散治療后能恢復正常。試驗研究表明具有疏肝理氣功能的新加良附方能誘導胃癌細胞發生凋亡，抑制腫瘤新生血管［8］。臨床研究表明新加良附顆粒能改善進展期胃癌患者化療時的臨床癥狀及生活質量，并減輕化療不良反應［9］。

本研究結果顯示，高達67.5 %的胃癌術后患者有肝郁的表現，明顯高于慢性胃炎組的23.7 %，提示胃癌術后患者肝郁證型多見。肝郁既是胃癌發病的病因，又是發病后病機轉化的結果，出現肝郁后可進一步加重病情。胃癌肝郁的表現與年齡、性別、TNM分期、經濟狀況、學歷有明顯的相關性。提示低齡胃癌患者、女性、低學歷、經濟狀況差、病情分期晚的患者更易出現肝郁的表現。胃癌患者出現肝郁證型，既是臟腑功能異常的表現，又與社會心理密切相關。因此胃癌盡早發現并手術切除，鼓勵患者積極樂觀的面對疾病意義重大。

本研究顯示，肝郁組1、3、5年無瘤生存率分別為68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于無肝郁組（P=0.023），肝郁組1、3、5年總生存率分別為79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于無肝郁組（P=0.034）。提示肝郁型胃癌患者遠期療效明顯低于無肝郁組患者。既往相關文獻報道的數據相差較大，楊寶玉等［10］分析了胃癌術后338例患者的1年、3年、5年無瘤生存率分別為：79.0 %、53.0 %、44.7 %；1年、3年、5年總生存率分別為：95.0 %、65.3 %、53.0 %。與本研究相比較，無瘤生存率及總生存率均高于肝郁組，低于無肝郁組。在一定程度上提示肝郁證對胃癌術后預后的影響。

多因素分析顯示，肝郁、中醫治療、經濟狀況是影響胃癌術后無瘤生存期的獨立因素。肝郁、中醫治療、組織學分級是影響胃癌術后總生存期的獨立因素。經濟狀況影響無瘤生存期但不影響總生存期，考慮經濟狀況差的胃癌術后患者發生肝郁證的概率更高，從而影響到無瘤生存期，中醫藥維持治療有助于延長總生存期，中醫藥治療費用低廉，經濟狀況不影響中醫藥的使用，下一步尚需更大規模的研究。胃癌術后患者通過中醫治療能明顯改善預后。肝郁型胃癌術后患者無瘤生存期及總生存期縮短，因此在胃癌術后患者的中醫藥治療過程中，應把疏肝解郁作為改善預后的首選治法。