新生兒窒息多器官損害臨床診治研究

周小敏　王敏

摘要：新生兒窒息及并發(fā)癥是新生兒死亡的主要原因，窒息后缺氧、酸中毒易對全身多個器官造成損害，嚴重危害新生兒健康。隨著新生兒窒息復蘇技術的提高和普及，窒息存活患兒明顯增多，窒息后并發(fā)癥成為威脅患兒健康的主要原因。本文主要對新生兒窒息后腦、心、肺、腎、胃腸道等器官損害的早期診斷與治療進行綜述，旨在降低新生兒窒息后并發(fā)癥的危害。

關鍵詞：新生兒;窒息;多器官損害;死亡

中圖分類號：R722.12 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.009

文章編號：1006-1959（2020）18-0029-04

Clinical Diagnosis and Treatment of Multiple Organ Damage in Neonatal Asphyxia

ZHOU Xiao-min，WANG Min

（the First Clinical Medical College，Three Gorges University/Department of Pediatrics，Yichang Central People's Hospital，

Yichang 443003，Hubei，China）

Abstract：Neonatal asphyxia and complications are the main causes of neonatal death. Hypoxia and acidosis after asphyxia can easily cause damage to multiple organs of the whole body and seriously endanger the health of newborns. With the improvement and popularization of neonatal asphyxia resuscitation technology， the number of children surviving asphyxia has increased significantly， and complications after asphyxia have become the main reason for the health of children. This article mainly reviews the early diagnosis and treatment of brain， heart， lung， kidney， gastrointestinal and other organ damage after neonatal asphyxia， aiming to reduce the harm of complications after neonatal asphyxia.

Key words：Newborn;Asphyxia;Multiple organ damage;Death

新生兒窒息（asphyxia Neonatorum）是指各種原因使母體-胎兒血流之間氣體交換發(fā)生障礙，導致機體缺氧、酸中毒，出生后不能建立和維持正常呼吸的危急病理狀態(tài)[1]。窒息時缺氧、酸中毒可對全身多器官造成缺氧缺血性損害，復蘇成功后缺血組織還會遭受再灌注帶來的再次損傷，嚴重威脅患兒生命，是導致新生兒死亡的常見疾病之一[2]。近年來窒息復蘇技術不斷提高和普及使得我國新生兒窒息發(fā)生率及死亡率明顯降低[3]，窒息存活患兒顯著增多，但其并發(fā)癥仍可致復蘇成功患兒死亡或遺留永久性后遺癥。識別窒息易損器官，早期預防和診治窒息后器官損害，對降低窒息患兒死亡率和殘疾率十分重要。因此本文從窒息后易損器官的早期診斷方法與治療進展進行綜述，以便臨床更好加強窒息患兒復蘇后管理、早期診斷與治療器官損害。

1新生兒窒息后多器官損害的機制

窒息可通過多種途徑損害機體各器官，在窒息初期機體迅速發(fā)生血流動力學改變，通過減少腎、胃腸道等組織血流供應，優(yōu)先保障心、腦等重要臟器血氧需求，隨著窒息程度的加重或持續(xù)時間延長，窒息引起的血流動力學紊亂、低氧血癥、酸中毒就會對機體各器官造成缺氧缺血性損害;另外，當缺血組織重新恢復血流供應時會釋放大量氧自由基等物質造成二次損傷。因此，窒息患兒復蘇成功后應及時轉入新生兒監(jiān)護病房，進行密切的臨床觀察，對具有繼發(fā)器官損害高危風險的患兒應采取相應的檢查措施積極篩查各種器官損害，為患兒贏得最佳治療時機，以降低窒息并發(fā)癥對患兒健康的危害。近年來亞低溫在足月或近足月重度窒息并腦損害應用中取得較好療效，研究表明亞低溫可降低窒息患兒死亡及重大神經(jīng)發(fā)育障礙的風險，應考慮將亞低溫作為重度窒息患兒的常規(guī)治療[4]。

2新生兒窒息后多器官損害

2.1腦損害 ?窒息是引起新生兒腦損傷最常見的病因，新生兒腦對血氧需求高，是窒息時最早、最易損傷的器官[5]。臨床常見類型為缺氧缺血性腦病（HIE）和顱內(nèi)出血。HIE是足月兒窒息腦損害的主要類型，25%～30%存活者遺留永久性后遺癥[6]，嚴重危害患兒遠期生活質量，給家庭及社會帶來沉重的負擔。

2.1.1腦損害的輔助檢查 ?目前臨床中主要根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學檢查診斷腦損傷。顱腦彩超、頭部核磁共振和振幅整合腦電圖可分別反映出腦部血流動力學、組織結構改變及連續(xù)性腦活動放電情況，是當前公認臨床診斷腦損害及評估預后的方法。但這些檢查方法尚有一定局限性并受鎮(zhèn)靜或亞低溫等因素影響。近年研究發(fā)現(xiàn)某些生物標記物可提供腦損傷的客觀定量指標，對早期診斷和評估窒息后腦損害預后有重要臨床意義。S100B蛋白被一種集中分布在神經(jīng)膠質細胞中的胞質鈣結合蛋白，缺氧缺血時膠質細胞破壞后被釋放入血，導致血漿S100B蛋白水平升高，研究表明S100B蛋白水平升高可預測早期腦損傷并與腦損傷程度呈正相關[7]。Tau蛋白是一種細胞微管相關蛋白，能促進和維持微管穩(wěn)定性，是神經(jīng)細胞骨架重要成分之一，王秋麗等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)，41例HIE足月兒發(fā)現(xiàn)其生后24 h內(nèi)血清Tau蛋白較正常新生兒明顯升高，血清Tau蛋白水平越高，神經(jīng)發(fā)育預后越差。神經(jīng)元特異性烯醇化酶是參與糖酵解途徑的一種烯醇化酶，其在腦組織細胞內(nèi)活性最高，是應用較廣的早期反映腦損傷的的敏感性量化指標。肖蘭[9]研究發(fā)現(xiàn)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平較正常新生兒升高，并與腦損傷程度呈正相關。

2.1.2 HIE的治療 ?目前HIE尚缺乏特異性藥物治療，亞低溫是當前唯一推薦應用的神經(jīng)保護療法，臨床中主要為對癥支持治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)干細胞、褪黑素、大麻素、促紅細胞生成素等是對保護神經(jīng)有希望的治療藥物，也可輔助亞低溫治療HIE。干細胞移植或大麻素聯(lián)合亞低溫治療HIE動物模型的研究結果表明聯(lián)合療法可增強亞低溫的神經(jīng)保護作用，進一步降低HIE死亡率和致殘率[10，11]。促紅細胞生成素或褪黑素聯(lián)合亞低溫治療HIE新生兒的臨床試驗結果證明此聯(lián)合療法是安全可行的且治療效果較單獨亞低溫治療好，能更好改善HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)不良預后[12，13]。

2.2肺損傷 ?圍生期窒息所致新生兒肺損傷的表現(xiàn)形式多樣，包括胎糞吸入性肺炎、呼吸衰竭、新生兒呼吸窘迫綜合征及肺出血等，其中肺出血發(fā)生率雖低，但病情危急，致死率極高，目前臨床診斷新生兒肺出血主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及胸片，對具肺出血高風險的患兒突然出現(xiàn)呼吸困難或呼吸困難驟然加重、肺部濕羅音增多等表現(xiàn)以及胸片示雙肺透亮度降低、可見廣泛斑片狀影時應考慮肺出血，但以上癥狀及檢查尚缺乏特異性并存在一定局限性，至今早期診斷肺出血及判斷病情嚴重程度尚無客觀指標，是當前亟待解決的問題之一。對于新生兒肺出血的治療主要包括維持循環(huán)穩(wěn)定、減輕肺水腫及出血、改善氣體交換功能，研究表明高頻振蕩通氣可明顯降低該病死亡率，但增加了早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病幾率[14]，而聯(lián)合氣管內(nèi)給藥凝血酶或肺泡表面活性物質可減少相關并發(fā)癥的發(fā)生，并提高療效和縮短病程[15，16]。

2.3心血管損害

2.3.1新生兒肺動脈高壓（PHN） ?新生兒窒息時嚴重缺氧、酸中毒引起肺動脈痙攣，使肺動脈血流動力學異常和右心后負荷增大，嚴重者可致右心衰竭，是繼發(fā)性PHN的常見原因。超聲心動圖是目前臨床廣泛應用和認可的檢查手段，可在出現(xiàn)臨床癥狀前發(fā)現(xiàn)肺動脈血流動力學改變。另外研究發(fā)現(xiàn)某些生化指標可提高PHN早期診斷率，如血清內(nèi)皮素-1是一種血管收縮因子，具有收縮、重構血管的作用。楊海娟等[17]人通過113名PHN患兒發(fā)現(xiàn)罹患該病的患兒血清內(nèi)皮素-1水平較正常新生兒明顯升高，病情越重，血清內(nèi)皮素-1水平越高，可作為協(xié)助早期診斷PHN和評估病情的檢測指標。另外，血清B型腦鈉肽、血管內(nèi)皮生長因子及轉化生長因子-β1水平對評估PHN亦有重要臨床價值[18]。臨床治療PHN除了對癥支持治療外，機械通氣及擴血管治療是重要治療方法，一氧化氮是當前公認的選擇性肺血管擴張劑，其聯(lián)合高頻振蕩機械通氣可明顯降低PHN死亡率[19]，新型藥劑如磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、米力農(nóng)）、前列腺素類和內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）等為吸入一氧化氮治療無反應的PHN患兒提供了新的治療方法。

2.3.2心肌損害 ?新生兒出生時心肌發(fā)育不成熟，無法充分應對窒息缺氧和復蘇后再灌注損傷，常致缺氧缺血性心肌受損，嚴重時可致心力衰竭、循環(huán)系統(tǒng)狀況惡化，加重其他器官缺氧缺血性損害。而新生兒缺氧缺血性心肌損害臨床癥狀隱匿，易漏診或延誤最佳治療時機，早期診治能改善窒息新生兒的結局。心率變異性是指逐次心跳周期差異變化情況，可密切關注心臟活動以及自主神經(jīng)的影響，能評估窒息患兒總體健康狀況，有助于對窒息患兒早期進行風險分層。肌鈣蛋白T和I、肌酸激酶MB是臨床中廣泛使用的心肌損傷標記物，肌鈣蛋白I特異性強、靈敏性高，是診斷心肌損害的金標準，但其在窒息缺氧初期的表達仍存在一定局限性，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合N端腦鈉素前體肽或心型脂肪酸結合蛋白等其他心肌損傷標志物可提高檢測靈敏度和特異性，更利于早期診斷心肌損害、積極改善循環(huán)、減輕心臟負荷及營養(yǎng)心肌治療，防治循環(huán)系統(tǒng)功能惡化[20，21]。

2.4腎損害 ?窒息時腎血流急劇減少易引發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），新生兒AKI癥狀隱匿，常需借助敏感生化指標協(xié)診。血肌酐、尿素氮是臨床常用指標，但其常在腎功能明顯受損時升高且受多種因素影響，并非早期診斷新生兒AKI的理想指標。近年來發(fā)現(xiàn)一些敏感性強、特異性高的檢測指標對新生兒AKI的診斷價值優(yōu)于血肌酐、尿素氮。張瑩等[22]發(fā)現(xiàn)，窒息新生兒生后24 h內(nèi)尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）水平和生后1周內(nèi)血肌酐、尿素氮水平發(fā)現(xiàn)窒息并發(fā)AKI者生后24 h內(nèi)血肌酐、尿素氮水平較非AKI者無差異，而尿NGAL水平較非AKI者明顯升高，并與病情嚴重程度呈正相關。顏麗娟等[23]研究結果表明，尿神經(jīng)導向因子-1、腎損傷因子-1水平是窒息并發(fā)AKI的獨立危險因素，通過檢測兩者在窒息患兒尿液中水平可較好預測窒息后并發(fā)AKI的風險。另外，白細胞介素-18、血清高遷移率族蛋白1、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C及β2微球蛋白等指標對早期診斷AKI也有重要臨床意義[24]。新生兒AKI大多為可逆性損傷，只要早期診治多可治愈，但有少數(shù)患兒可發(fā)展成為慢性腎損害，尤其是早產(chǎn)兒，應做到長期隨訪。

2.5胃腸道損傷 ?窒息時胃腸道血流減少和激素水平紊亂導致應激性胃腸道組織或功能受損，常表現(xiàn)為消化道出血、腹脹、嘔吐等癥狀，嚴重者合并新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）。目前臨床中診斷窒息后急性胃腸道損傷主要依靠臨床表現(xiàn)和腹部影像學檢查，但這可能漏診或延誤窒息患兒最佳治療時機。研究發(fā)現(xiàn)腸型脂肪酸結合蛋白（I-FABP）、糞鈣衛(wèi)蛋白、糞便自誘導分子-2等生化指標可助臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)急性胃腸損傷。I-FABP是腸道黏膜上皮細胞合成、釋放的小分子蛋白，胃腸缺氧缺血時被釋放入血，在腸缺血15min和60min后分別可在外周血和尿液中檢出I-FABP升高，對預測窒息后急性腸損傷特異性及敏感度較高[25]。糞鈣衛(wèi)蛋白為一種感染性保護蛋白，其升高常提示腸道感染，聯(lián)合I-FABP有助于早期診斷NEC[26]。糞便自誘導分子-2是一種細菌信號分子，可調控腸道菌群和細菌毒力所致的腸道炎性反應，具有腸道保護作用，在NEC發(fā)生早期其常明顯減少，有助于早期監(jiān)測NEC的發(fā)生，及早干預避免病情加重[27]。新生兒發(fā)生壞死性小腸結腸炎時以禁食胃腸減壓、抗感染等綜合治療為主，少部分嚴重患兒可能需要外科手術干預，近年研究發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素可能是防治NEC的有前景療法[28]，但尚需設計精密的大樣本試驗證明其治療NEC的安全性及有效性。

2.6其他損害 ?窒息還可致電解質、凝血功能及代謝異常。窒息初期無氧酵解增強發(fā)生低血糖，甚至引發(fā)低血糖性腦病，隨著窒息加重機體應激性因素導致血糖回升，出現(xiàn)應激性高血糖，機體在高糖性高滲性狀態(tài)下易誘發(fā)顱內(nèi)出血，對窒息患兒應嚴密監(jiān)測血糖，使其維持在正常血糖高值，避免加重窒息后危害。

3總結

新生兒窒息易并發(fā)心、腦、肺、胃腸道、腎等器官損害，且多器官損害發(fā)生率、病死率高，還與永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有關，窒息復蘇成功僅僅是勝利的第一步，復蘇結束后防治其并發(fā)癥亦是取得最終勝利的關鍵，臨床醫(yī)師掌握窒息易損器官分布及早期診治方法，盡量早期發(fā)現(xiàn)并及時治療窒息所致的各器官損害，對進一步降低窒息患兒死亡率及改善遠期生活質量有重要臨床意義。

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收稿日期：2020-06-07;修回日期：2020-06-16

編輯/錢洪飛