微波消融聯(lián)合培土消癭方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫療效觀察?

陳海東，沈 皓，方 勇，吳金娜，龔旭初

(南通市中醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床常見的一種良性疾病，由于甲狀腺組織過度生長，濾泡上皮增生、退變反復交替，腺體內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段結(jié)節(jié)的內(nèi)分泌疾病。該病多數(shù)有單純性甲狀腺腫病史,晚期形成多發(fā)結(jié)節(jié)，但上皮細胞過度增生也可形成胚胎性腺瘤或乳頭狀腺癌[1]。有報道 7%～14%的結(jié)甲患者存在惡變可能[2]，因此有學者認為該病是甲狀腺癌的前病變[3]，當早期診治。

近年來，隨著熱消融治療的發(fā)展，我院從上海長征醫(yī)院引進微波消融技術治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，同時術后口服省名中醫(yī)倪毓生主任自創(chuàng)扶正消癭湯，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料

1.1 一般資料

選擇南通市中南通市中醫(yī)院中醫(yī)外科2016年5月至2017年10月60例診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫住院患者納入本研究。按入院順序編號和隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，2組均接受甲狀腺微波消融術，對照組給予術后口服左甲狀腺素片，試驗組給予口服扶正消癭湯，隨訪12個月。對照組30例，男12例，女18例，其中單側(cè)結(jié)節(jié)11例，雙側(cè)19，單發(fā)結(jié)節(jié)6例，多發(fā)結(jié)節(jié)24例，平均年齡(47.3±3.9)歲，平均病程(18.74±10.13)個月。甲狀腺分級Ⅰ級17例，Ⅱ級10例，Ⅲ級3例。試驗組30例，男14例，女16例，其中單側(cè)結(jié)節(jié)9例，雙側(cè)21例，單發(fā)結(jié)節(jié)5例，多發(fā)結(jié)節(jié)25例，平均年齡(45.4±4.1)歲，平均病程(20.13±9.76)個月。甲狀腺分級Ⅰ級15例，Ⅱ級13例，Ⅲ級2例。2組基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會批準，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：參照《黃家駟外科學》[4]及美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會《甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和治療臨床實踐醫(yī)學指南》[5]中甲狀腺結(jié)節(jié)標準制定。體格檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)或者雙側(cè)甲狀腺腫大，結(jié)節(jié)生長緩慢，可觸及腫物，質(zhì)地韌，無紅腫熱痛，表面光滑，邊界清晰或不清，無觸痛及壓痛，可隨吞咽動作上下活動；甲狀腺彩超下示單個或多個甲狀腺囊性、實性或漏合性結(jié)節(jié)或瘤樣腫物，甲狀腺排除壓迫周圍組織器官及惡性腫瘤的可能；無飲水嗆咳、聲音嘶啞及吞咽困難等不良癥狀；甲狀腺激素水平正常。

甲狀腺腫大分級標準：Ⅰ級：外觀未見腫大，能觸及，腫大不超過胸鎖乳突肌內(nèi)緣；Ⅱ級：外觀可見腫大，能觸及，腫大范圍在胸鎖乳突肌內(nèi)緣及外緣之間；Ⅲ級：甲狀腺腫大外觀明顯可見，且超出胸鎖乳突肌外緣。

中醫(yī)診斷標準：參照《實用中醫(yī)外科學》[6]及《現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床內(nèi)分泌病學》[7]癭病之脾虛痰瘀證診斷標準制定。主證為頸前瘦腫，可觸及結(jié)節(jié)，質(zhì)軟不痛，頸部脹感，柔初如圓，如肉之團，隨吞咽動作而上下移動，發(fā)展緩慢；苔薄或膩，舌質(zhì)紫暗或有瘀點、瘀斑，脈弦滑或弦澀。

1.3 納入標準

符合上述診斷標準；年齡在18～70歲之間；單個甲狀腺結(jié)節(jié)直徑>10 mm且≤40 mm，如為多發(fā)結(jié)節(jié)則最大結(jié)節(jié)直徑≤40 mm。知情同意，志愿受試，獲得知情同意書過程應符合GCP規(guī)定。

1.4 排除標準

合并有嚴重基礎疾病或者既往有甲狀腺手術史者；神志不清或有精神疾患者；哺乳期或妊娠患者；年齡不足18周歲或者超出70周歲患者；依從性差，言語交談障礙者；凡未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者；甲狀腺功能水平異常者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組甲狀腺結(jié)節(jié)消融術后給予左甲狀腺素片(優(yōu)甲樂MerckKgaA生產(chǎn))治療，起始25 μg，每日晨服1次，14 d后增加至50 μg，連服3個月；治療組甲狀腺結(jié)節(jié)消融術后給予培土消癭湯口服，藥物組成：黃芪20 g，茯苓15 g，白術10 g，陳皮10 g，柴胡12 g，醋香附10 g，法半夏10 g，夏枯草10 g，浙貝母10 g，莪術10 g，生牡蠣30 g，丹參15 g，桃仁10 g，水煎服，每袋150 mL，每次1袋口服，每日2次，早晚分服，連服3個月為1個療程。

2.2 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定標準。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，彩超示腫物直徑<0.3 cm，證候積分減少>90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，彩超示腫物直徑縮小≥60%，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，彩超示腫物直徑縮小≥30%，證候積分減少>30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯變化甚或加重，彩超示腫物直徑縮小<30%，證候積分減少<30%。甲狀腺體積大小的計算方法：甲狀腺超聲測量結(jié)節(jié)最大直徑，多發(fā)結(jié)節(jié)者測量最大結(jié)節(jié)；甲狀腺體積超聲測算其最大長徑(a)、橫經(jīng)(b)以及甲狀腺腺體厚度(c)，按照v=a×b×c，兩葉甲狀腺體積相加。

2.3 觀察內(nèi)容

表1示， 觀察點為治療前，治療后最長至12個月，隨訪記錄相關指標：中醫(yī)臨床療效積分。頸部刺痛程度，疼痛計分以視覺模擬評分法(VAS)：分別于觀察點進行記錄，以0～10分表示消融術后頸部疼痛，0分表示無痛，10分表示難以忍受的劇烈疼痛并記錄分值情況。甲狀腺超聲檢測最大結(jié)節(jié)的最大直徑及甲狀腺體積情況，檢測相關細胞因子TGF-α、TGF-β1、IGF-1水平，檢測甲狀腺功能指標FT3、FT4、TSH水平及治療后結(jié)節(jié)復發(fā)情況。

表1 中醫(yī)癥狀分級量化比較

2.4 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 療效指標

3.1.1 2組患者臨床療效比較 表2示，治療后治療組有效率(90%)明顯高于對照組(56.7%)(P<0.01)，癥狀、體征積分比較，治療后試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。

表2 2組患者臨床療效比較

3.1.2 2組患者治療前后頸部疼痛程度比較 表3示，治療后試驗組從第3天開始疼痛已明顯緩解(P<0.01)，而對照組從第7天出現(xiàn)疼痛明顯緩解，2組比較觀察點試驗組緩解程度優(yōu)于對照組(P<0.01，P<0.01，P<0.05)。

表3 2組患者治療前后頸部疼痛比較

3.1.3 2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、體積及相關細胞因子、甲狀腺功能指標比較 試驗組治療3個月、6個月結(jié)節(jié)最大直徑較前縮小(P<0.05，P<0.01)，甲狀腺體積較前亦縮小(P<0.01)；對照組治療6個月后僅結(jié)節(jié)最大直徑較前縮小(P<0.05)，2組比較試驗組對于結(jié)節(jié)直徑及體積縮小均優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表4示，治療后對照組3項細胞因子無明顯改變，試驗組治療后TGF-α、IGF-1較前明顯下降，TGF-β1明顯上升(P<0.01)，2組比較試驗組TGF-α、IGF-1下降較對照組下降明顯(P<0.05)，TGF-β1上升明顯(P<0.01)。

表4 2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、體積及相關細胞因子、甲狀腺功能指標比較

治療后試驗組甲狀腺功能無明顯改變，而對照組TSH治療后較前明顯下降(P<0.01)。

3.2 安全性比較

治療過程中，2組均未發(fā)生嚴重的不良反應，對照組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，3例心悸，2例煩躁失眠，不良發(fā)生率20%，而治療組未有出現(xiàn)上述不良反應，發(fā)生率明顯低于對照組(χ2*=5.455，P=0.02<0.05)。

3.3 2組復發(fā)率比較

表5示，2組在治療前6個月復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義，治療12個月后試驗組復發(fā)例數(shù)明顯低于對照組(χ2*=6.667，P=0.01<0.05)。

表5 2組治療后隨訪期復發(fā)例數(shù)比較(例)

4 討論

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫屬于中醫(yī)學“癭病”范疇，氣滯、痰凝、血瘀為其主要病機。西醫(yī)認為本病可由缺碘、輻射、細胞因子、遺傳因素、甲狀腺炎癥、損傷等引起[9]，治療有口服抑制治療、手術治療及微創(chuàng)介入等。

目前手術以甲狀腺次全切除為主，但手術創(chuàng)傷大、結(jié)節(jié)復發(fā)或者再生可能較高，結(jié)合文獻報道術后復發(fā)率為18%～30%左右[10]，經(jīng)皮熱消融有創(chuàng)傷小、病人痛苦小等優(yōu)點。而相對于傳統(tǒng)手術，甲狀腺激素的影響及并發(fā)癥更小[11]，對于再次治療而言，與傳統(tǒng)手術相比更易接受，操作便捷，風險大幅縮小[12]。因此我院從上海長征醫(yī)院引進甲狀腺結(jié)節(jié)微波熱消融技術治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腺腫，而術后對于患者臨床癥狀改善及甲狀腺結(jié)節(jié)復發(fā)的預防是后續(xù)治療的重點。盡管術后給予個體化的左甲狀腺素片口服治療，能降低術后復發(fā)概率，但1年復發(fā)率仍有16.67%左右[13]，對患者甲狀腺功能TSH有影響，長時間口服也易出現(xiàn)不良反應。

中醫(yī)治療有其獨到優(yōu)勢，可以明顯縮小結(jié)節(jié)，預防復發(fā)，毒性反應小，明顯緩解臨床癥狀和體征[14-15]。也有研究揭示，口服左甲狀腺片的基礎上加用中藥，可以減少西藥對甲狀腺功能的影響，更顯著地縮小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑，減少諸如心悸、胸悶、汗出、惡心嘔吐、失眠煩躁等不良臨床反應的發(fā)生，且能降低復發(fā)率[16-17]。

癭病的中醫(yī)證型主要分為氣滯痰凝證、肝郁脾虛證、氣陰兩虛證、痰瘀互結(jié)證、脾腎陽虛證，而其中氣滯痰凝證者最多[18]。許芝銀、陳如泉認為，該病基本病機是氣機阻滯、痰瘀互結(jié)，臨床治療以化痰、破瘀為主，兼以溫陽、散結(jié)、疏肝、理氣、安神等方法綜合治療[19-20]。明·陳實功《外科正宗·癭病論》中提出：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”，并首創(chuàng)“海藻玉玉壺湯”治療癭病[21]。倪毓生為我院省名中醫(yī)，充分繼承并創(chuàng)新了陳實功學術思想，主張內(nèi)外治法并重，在內(nèi)治上尤重視脾胃[22]。通過臨床觀察，倪毓生發(fā)現(xiàn)癭病患者在主癥基礎上多伴有乏力、氣短、口中黏膩等脾虛濕滯癥狀，認為癭病以脾胃氣虛為根本，肝郁氣滯為誘因，痰瘀為病理產(chǎn)物，并貫穿于癭病各種證型中。治療上注重標本兼治，疏肝理氣，化痰散瘀，尤其重視健脾理氣。有學者治療癭病重在疏肝活血，采用活血消癭方治療，重用蜣螂蟲、土鱉蟲、莪術等破瘀藥[23]。倪毓生認為此治法有失偏頗，痰瘀二者不可分割，且痰凝是癭病發(fā)病的早期基礎，貫穿于發(fā)病始終，痰不除瘀難盡。另有學者[24]在活血化瘀基礎上采用溫陽之法，重用淫羊藿、巴戟天、烏藥等溫腎助陽，以達溫通之功。但倪毓生臨證發(fā)現(xiàn)，癭病患者多肝氣不舒，郁而化火，有口干口苦、胸脅脹滿及易怒癥狀，而溫陽之法易助火加重上述癥狀，不可取。另有在活血化瘀基礎上重用生地黃、熟地黃滋補肝腎之法，以達“壯水之主以制陽光”的目的，制約肝火[25]。而倪毓生認為滋陰亦助痰濕加重病情，亦不可取。且上述兩者多為后期表現(xiàn)，早期注意顧護脾胃之氣，可防止上述陰虛、陽虛癥狀。故創(chuàng)立培土消癭湯，方中黃芪、茯苓、白術、陳皮補氣健脾治其本，柴胡、香附疏肝理氣，法半夏、夏枯草、浙貝母、生牡蠣化痰軟堅聯(lián)合丹參、桃仁活血化瘀治其標。同時囑患者需保持良好的心態(tài)，使身心安和、情志調(diào)暢，避免誘因，臨床治療效果良好。

基于中藥的優(yōu)勢及倪毓生治療癭病的經(jīng)驗，本研究旨在探討甲狀腺微波消融術后是否可以用中藥替代左甲狀腺片。本實驗加入了3項細胞因子的測定，研究發(fā)現(xiàn)IGF-1作為甲狀腺自、旁分泌的生長因子，調(diào)節(jié)甲狀腺上皮細胞(TEC)的生長，不僅能引起甲狀腺腫還能引發(fā)甲狀腺腺瘤[26]；而TGF-β抑制TEC的分化，抑制甲狀腺腫瘤的發(fā)生，甲狀腺增生時局部TGF-β1合成增加，以限制甲狀腺腫的進一步增大[27]；TGF-α是參與細胞生長與轉(zhuǎn)化的一類細胞因子，通過與細胞膜上的EGFR結(jié)合，活化相關酪氨酸激酶，促進細胞增殖和分化，抑制細胞凋亡，在增生性甲狀腺疾病的發(fā)病機制中起著重要作用[20]。因此若中藥對上述細胞因子有影響，則可從客觀角度佐證其治療效果。

本次臨床研究分析顯示，應用培土消癭方治療在療效指標、安全性指標及術后復發(fā)率方面均有明顯優(yōu)勢，能夠調(diào)控相關細胞因子達到臨床治療效果。但本研究仍然存在不足之處，盡管對3項細胞因子有明確的影響，但具體作用于什么靶點尚不得而知，這也為以后的研究提供了方向。