華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌的系統(tǒng)評價與Meta分析?

金 金，馬銀杰，何生奇

(中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102)

結直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，已嚴重威脅到人類健康及生命安全。據國際癌癥研究中心最新報道，2018年全球結直腸癌新發(fā)病例180萬例，死亡88.1萬例，已成為世界范圍內癌癥第二大死亡原因[1]。約有25%的結直腸癌患者發(fā)現時已為晚期，另有25%～50%的患者在確診后仍發(fā)生轉移進入晚期階段[2]。目前臨床常用的晚期結直腸癌一線化療方案為奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案和奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)方案[3]。化療可在一定程度上緩解疾病進展，延長患者生存期，但伴隨化療出現的毒副反應，嚴重影響部分患者的生活質量[4]，加上長期使用化療藥物易使患者產生耐藥性，進而導致腫瘤復發(fā)和轉移[5]。近年來，隨著現代腫瘤治療觀的轉變，中醫(yī)藥在晚期結直腸癌的綜合治療中地位日益突出[6-8]。華蟾素為中藥制劑蟾皮的陰干提取物, 具有清熱解毒、消腫、止痛等作用[9]。現代藥理學研究表明，華蟾素可通過抑制腫瘤細胞增殖及其血管生成、誘導腫瘤細胞凋亡、增強機體免疫功能等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤活性作用[10]。在我國一些省份，華蟾素已成為治療肝癌和非小細胞肺癌的重要輔助治療藥物[11]，且在結直腸癌中的療效也越來越受到臨床醫(yī)生的重視。但尚無循證醫(yī)學依據證實華蟾素治療中晚期結直腸癌的有效性與安全性。本文旨在對華蟾素治療中晚期結直腸癌的RCTs進行嚴謹的Meta分析，以期為臨床運用提供指導。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型為RCTs，語種僅限中英文。研究對象符合中國臨床腫瘤學會頒布的2019年版《結直腸癌診療指南》標準，經細胞學、病理學或影像學等診斷為結直腸癌患者。干預措施:試驗組為華蟾素膠囊聯(lián)合化療藥物，對照組單用化療藥物。至少觀察下列1項結局指標，如近期療效有效率，標準參照世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)療效評價標準或實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，有效率為完全緩解(complete response, CR)與部分緩解(partial response, PR)的發(fā)生率；生活質量穩(wěn)定率標準參照卡氏(karnofsky performance status, KPS)評分標準，KPS評分較治療前增加10分以上為改善，增加或減少均未超過10分為穩(wěn)定，降低10分以上為減退。穩(wěn)定率為KPS評分為改善與穩(wěn)定的發(fā)生率；疼痛緩解率標準參照數字評分法(numerical rating scale, NRS)，疼痛緩解率為CR+PR的發(fā)生率；不良反應包括白細胞毒性、胃腸道不良反應、肝功能異常及手足麻木發(fā)生率。

1.2 排除標準

無法獲取全文者；數據存在嚴重錯誤者；重復發(fā)表或數據重復的研究(前者保留第一篇，后者保留數據最全的1篇)；結局指標中的KPS評分采用連續(xù)性變量數據者。

1.3 檢索策略

計算機檢索中文數據庫CNKI、WanFang、CBM、VIP，英文數據庫檢索Medline、Cochrane Library、Web of Science，檢索時間均為該數據庫建庫至2019年10月。

中文檢索詞采用“華蟾素膠囊”“福欣甘”“結直腸癌”“大腸癌”，英文檢索詞采用“cinobufacini capsule” “huachansu” “fuxingan” “colorectal neoplasms” “colorectal cancer”。

以CNKI和PubMed為例，CNKI檢索策略為#1 華蟾素膠囊；#2 福欣甘；#3 #10R#2；#4 結直腸癌；#5 大腸癌；#6 #4OR#5；#7 #3AND#6。Pubmed檢索策略為#1 cinobufacini capsule; #2 huchansu; #3 fuxingan; #4 #1OR#2OR#3; #5 colorectal neoplasms; #6 colorectal cancer;#7 #5OR#6; #8 #4AND#7。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻篩選 2名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻，并相互核對結果，如遇分歧討論解決。首先采用Note Express軟件進行文獻管理和查重，將獲得的文獻通過閱讀標題、摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻；其次進一步查找、閱讀全文進行復篩，最終確定納入文獻。

1.4.2 文獻數據提取 將確定納入的文獻按照自行設計的資料提取表進行資料提取，內容包括納入研究的一般資料，其中包括作者、發(fā)表時間；納入研究的特征包括樣本量、研究例數、干預措施、對照措施、療程、療效指標等，如有必要對有缺失的相關數據與原作者聯(lián)系。

1.4.3 方法學質量評價 2名研究者將納入的文獻依據《Cochrane評價手冊》[12]中關于RCTs的偏倚風險評估工具進行質量評價，包括納入研究的隨機方案、盲法的實施、試驗數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚做出低偏倚風險、高偏倚風險或不清楚的評價，當意見不一致時由第三者核查或討論解決，直到達成共識。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料采用RR為療效分析統(tǒng)計量，并以其95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。試驗間異質性采用χ2檢驗，若P>0.1，I2≤50%時采用固定效應模型進行Meta分析，若P≤0.1，I2>50%時則采用隨機效應模型，若各研究結果間異質性過大采用描述性分析。本項研究根據實體瘤療效評價標準的不同進行亞組分析，若結局指標所納入的文獻≥10篇采用倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1示，初步篩選出相關文獻116篇，經逐層篩選后最終納入9篇文獻。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的基本特征

表1示，共納入9項[13-21]研究，包括658例晚期結直腸癌患者，所有試驗均在國內進行。納入研究的最小樣本量為35例，最大為157例。所有研究試驗組均為華蟾素膠囊聯(lián)合化療藥物，對照組則為各化療藥物。其中2項[15, 21]研究化療采用XELOX方案，6項[13-14, 16, 18-20]研究采用FOLFOX方案，1項[17]研究采用FOLFOX類方案(奧沙利鉑+替吉奧)，用藥療程從2周期到4周期不等。所有研究均采用近期有效率為療效評價指標，其余指標包括生活質量評分、疼痛緩解率、不良反應等。

表1 納入研究基本特征比較

2.3 納入研究的質量評價

表2示，納入的9項研究均未提及研究方案及樣本量估算，其中3項[13, 16-17]研究報告了恰當的隨機分配方法，2項[14, 20]研究依據治療方式分組，其余研究僅提及進行了隨機分組，但均未說明具體做法，僅有1項[17]研究進行了隨機分配方案隱藏。所有研究均未報告盲法的實施及是否存在病例脫落和失訪現象。

表2 納入文獻質量評價表

2.4 療效分析

2.4.1 近期療效有效率 WHO療效評定標準：表3示，納入的研究中有5項[13, 15, 18, 20-21]研究采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效評定標準進行評價。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.63，I2=0%),故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，華蟾素膠囊聯(lián)合化療藥療效優(yōu)于單純使用化療藥[RR=1.32，95%CI=(1.03，1.69)，P=0.03]。RECIST標準：表3示，共有4項[14, 16-17, 19]研究采用RECIST標準進行評價。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療對抑制腫瘤生長療效顯著[RR=1.32，95%CI=(1.10，1.59)，P=0.003]。

表3 華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌不同療效評價標準Meta分析結果

2.4.2 生活質量穩(wěn)定率

表4示，共有8項[13, 15-21]研究報道了患者生活質量變化狀況。經異質性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，華蟾素膠囊聯(lián)合化療可顯著提高患者生活質量[RR=1.71，95%CI=(1.35，2.16)，P≤0.00001]。

2.4.3 疼痛緩解率 表4示，共有3項[15, 17, 19]研究對患者癌性疼痛緩解程度進行了評價。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療可顯著緩解患者疼痛[RR=4.09，95%CI=(1.97，8.51)，P=0.0002]。

表4 華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌結局指標Meta分析結果

2.4.4 不良反應 表5示，白細胞毒性共有8項[13-16, 18-21]研究報告了白細胞變化情況。經異質性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.50，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療可降低白細胞毒性[RR=0.32，95%CI=(0.22，0.47)，P<0.00001]。胃腸道不良反應：共有5項[14-15, 17-19]研究報告了發(fā)生胃腸道不良反應的病例數。異質性檢驗結果顯示，各研究間統(tǒng)計學異質性較小(P=0.17，I2=38%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，與對照比較，華蟾素聯(lián)合化療可減少胃腸道不良反應的發(fā)生[RR=0.83，95%CI=(0.70，0.99)，P=0.04]。肝功能損害：共有2項[15, 21]研究報告了肝功能損害的病例數。經異質性檢驗結果顯示，兩研究間統(tǒng)計學異質性較小(P=0.19，I2=42%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，華蟾素膠囊聯(lián)合化療可減少肝功能損害的發(fā)生[RR=0.39，95%CI=(0.18，0.87)，P=0.04]。手足麻木：共有4項[15, 18-19, 21]研究報告了手足麻木發(fā)生情況。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療可減少手足麻木的發(fā)生[RR=0.72，95%CI=(0.58，0.91)，P=0.005]。

表5 華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌不良反應Meta分析結果

3 討論

隨著人口老齡化進程的加快和人們生活方式的轉變，結直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，現已成為第三大最常見的男性癌癥和第二大最常見的女性癌癥，是世界范圍內第二大癌癥死亡原因[22]。由于該病早期癥狀不明顯，多數患者發(fā)現時已進入晚期，失去了手術治療機會[23]。化療是晚期及復發(fā)轉移性結直腸癌的主要治療手段，可延長患者生存期且相對經濟簡便[24]。然而化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也可殺傷正常細胞而造成胃腸道反應、骨髓抑制等嚴重的副反應，部分患者耐受性差，最終迫使其終止治療[25]。因此，如何在保證抗癌療效的同時降低化療藥物的毒副反應，成為迫切需要解決的問題[17]。中醫(yī)藥是中華民族幾千年來對生命、健康和疾病認識及實踐經驗的積累，在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著不可替代的作用[26]。多項研究表明，中藥聯(lián)合放化療、靶向藥物治療等可顯著改善患者生存質量、減輕化療毒副反應等[27]。華蟾素作為我國自行研制和開發(fā)的二類新藥，其成分中的脂蟾毒配基、蟾毒靈、華蟾酥毒基等具有明顯的抗腫瘤活性作用[28]。有文獻總結，華蟾素可通過增強巨噬細胞的吞噬功能，抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成，誘導腫瘤組織細胞凋亡，影響細胞中癌基因的表達，抗腫瘤組織血管的生成等多種途徑抑制腫瘤生長，提高患者生活質量[29]。

盡管多項研究表明，華蟾素膠囊聯(lián)合化療可用于治療晚期結直腸癌，但其療效和副作用尚存有爭議。本文通過對嚴格篩選出的9項相關研究進行Meta分析，結果表明，華蟾素膠囊聯(lián)合化療在近期疾病有效率、生活質量穩(wěn)定率、疼痛緩解率上均高于單純使用化療藥，且在白細胞毒性、胃腸道不良反應、肝功能異常、手足反應的發(fā)生率低于對照組，表明華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌是有效安全的。此外，盡管干預措施不完全相同，有研究采用FOLFOX化療方案，也有研究采用XELOX方案，但已有數據表明，XELOX方案與FOLFOX方案在腫瘤控制率、近期有效率、疾病進展時間等方面療效相當，差異無統(tǒng)計學意義[30]。

評價干預措施的療效及安全性需要高質量的方法學輔助，方法學質量低下的試驗在一定程度上會放大試驗的真實結果[ 31-33]。然而本次研究納入的文獻方法學質量相對較低，具體表現如下:隨機化是將研究對象隨機分配到各組，包括隨機序列的產生和實施兩大要素，理想的結果是研究對象不知道該序列[34]。然而多數研究僅提及隨機二字，并未報道具體實施方案,僅有1項研究提及隨機分配方案的隱藏，其余研究均未進行報道。因此，無法對隨機分組的充分性作出判斷。盲法是指研究對象和(或)研究者或評估者不明確干預措施的分配，在臨床試驗中可控制多個階段的偏倚，是一個重要且獨特的方面[35]。本項研究所納入的試驗均未提及盲法，故納入的研究可能存在一定偏倚。由于臨床試驗尤其受試對象為腫瘤化療患者，會不可避免地出現受試者的退出和失訪，而完整的報告退出和失訪例數并進行意向性分析是對研究質量的重要保證[33]。而納入的9項研究均未報道受試者退出和(或)失訪情況，故在一定程度上可能會影響對結果證據強度的評價。

由于本次研究納入的文獻數量較少，故存在一定的局限性。如納入的研究均為中文文獻，可能遺漏以往其他語種發(fā)表的文獻，故可能存在著一定語言偏倚，影響本次結果的外推性。由于未納入未檢索到的灰色文獻，故本研究存在一定的發(fā)表偏倚。各研究運用化療藥物療程各不相同，雖有對照組作為比較，但療程的不同可能會影響療效的判定和對結論的分析。本次研究納入研究均為小樣本、單中心進行，故存在一定的臨床異質性。

綜上所述，本研究通過對9項隨機對照試驗進行分析，認為華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結直腸癌是有效、安全的，可在提高近期有效率、生活質量評分及疼痛緩解率的同時，降低白細胞減少率、胃腸道反應、肝功能損害及手足麻木等不良反應的發(fā)生。但本次研究僅為初步評價，尚需大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗進行驗證。