肝膽胰肉瘤樣癌的臨床病理特征及文獻復習

程捷瑤， 王滄海， 陳建宏， 丁鵬鵬， 杜雪梅， 李 莉， 王亞丹， 魏 南， 劉 紅

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 a.消化內科； b.病理科， 北京 100038

肉瘤樣癌(sarcomatoid carcinoma, SC)是一種由癌性成分和肉瘤樣成分緊密結合在一起共同構成的惡性腫瘤[1]。可發生于全身各器官，多見于肺[2-3]，原發于肝膽胰的SC較少見，其惡性程度高、增長速度快，侵襲性強，預后差[4]。本文回顧性分析了6例經病理證實的肝膽胰SC患者的臨床、影像及病理資料，并復習文獻，旨在探討該病的特點，提高對SC的認識水平，為后續患者的診治提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2007年1月-2019年12月于本院經病理診斷的肝、膽、胰SC患者6例。

1.2 方法 收集患者臨床資料、影像資料和病理資料，包括性別、年齡、主要癥狀、腫瘤標志物(CEA、CA19-9、AFP等)，術前影像學資料(腹部超聲、CT、消化道造影、胃腸鏡、PET-CT等)、腫瘤部位、治療情況、腫瘤大小、病理結果、TNM分期及生存時間。隨訪日期截至2020年2月。總生存時間(overall survival, OS) 定義為從確診到死亡的時間間隔。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會審批[批號：2019年科研倫審第(7)號]。

1.4 統計學方法 統計學分析使用SPSS 23.0軟件。Kaplan-Meier曲線分析患者的生存率。

2 結果

2.1 臨床特征 6例患者全是男性;年齡45～74歲，中位年齡61歲;5例患者有煙酒嗜好，1例患者無煙酒史。按腫瘤原發部位：胰腺1例，表現為納差、黃疸；膽囊1例，表現為腹部脹痛、納差；肝臟4例，2例表現為上腹部脹痛，另2例以胸痛、憋氣、骨痛等轉移癌的癥狀為主要表現(表1)。

2.2 輔助檢查 腫瘤標志物：6例患者均行腫瘤標志物檢查， CEA升高僅1例(16.7%)，CA19-9升高4例(66.7%)。4例肝SC患者中，AFP升高1例，超過ULN 4倍(25%)(表1)。

影像學檢查：胰腺SC的CT表現為團塊狀混雜密度腫塊影，胰管無擴張，增強掃描腫塊實性成分呈中度強化，延遲期強化最明顯(圖1)。膽囊SC的CT表現為團塊狀軟組織混雜密度影，增強掃描呈輕中度不均勻強化，內可見液性壞死囊變區。肝SC的B超表現為肝內不均勻低回聲團，內部回聲欠均勻，可見高回聲；CT表現為肝實質內見體積較大、邊界不清的低密度腫塊，增強掃描呈環形強化，內見大片狀壞死囊變(表1)。

表1 6例肝膽胰SC患者臨床特征及影像資料

2.3 治療方式 6例患者中3例接受手術治療，1例因腫瘤出現縱膈轉移，包繞胸主動脈，且瘤體巨大，未行手術治療，行三維放射治療。另有2例就診時已出現全身多處轉移，僅行止痛、腸外營養等支持治療。

2.4 病理檢查及腫瘤分期 送檢手術切除標本3例，腫瘤最大直徑2.3～15 cm，平均8.2 cm。肝穿刺活檢標本3例。肉眼觀：病例2，肝組織一塊，大小4 cm×2 cm×5 cm，肝組織內另見一灰白結節2 cm×1.5 cm×2 cm，切開灰白腫物，其內可見膽囊受累，膽囊黏膜面可見灰黃息肉樣物數枚，直徑0.5～1.5 cm，膽囊壁厚0.2～0.3 cm。病例3，肝標本7.5 cm×6.5 cm×4.5 cm，書頁式切開見兩枚灰白色結節，大小4 cm×4 cm×4 cm和1 cm×0.8 cm×0.8 cm。病例5，肝組織一塊，大小14.5 cm×11 cm×6.5 cm，書頁式切開，切面見灰白質糟脆腫物，大小10 cm×3 cm×8.5 cm。鏡檢：形態學表現為上皮和間葉雙向表達，癌組織主要為腺癌，肉瘤樣成分鏡下主要為梭形細胞，異型性大，部分可見多核瘤巨細胞(圖2)。6例均可見大片壞死。免疫組化結果：上皮性成分標志物有CK(+)5例，CK7(+)4例，EMA(+)3例，CEA(+)4例；間葉性表型標志物有Vimentin(+)6例，CD68(+)3例。Ki-67指數在50%～80%(表2)。

6例患者中僅1例術后病理提示無淋巴結轉移，4例影像學提示存在遠處轉移，最常見的轉移部位依次為肺(3/4例)、骨(2/4例)和腎(2/4例)。TNM分期：Ⅲ期1例，Ⅳ期5例。

2.5 隨訪及預后 6例患者均成功隨訪，6例均死亡。OS為1～18個月，中位生存期為2.25個月。1年和3年生存率分別為16.7%和0(圖3)。

本文中病例1(胰腺SC)在發病前半年，曾因急性胰腺炎就診本院，調閱當時腹部影像學，胰腺未見明確占位性病變。半年后患者出現黃疸、納差，此時胰腺上出現一個近15 cm的囊實性腫塊(圖1)，伴肝、肺、縱膈淋巴結、腹膜和骨的全身多發轉移。確診后2個月死亡。

表2 6例肝膽胰SC患者的病理資料及隨訪結果

3 討論

SC在部分文章中與“癌肉瘤”一詞混用，但第四版世界衛生組織消化系統腫瘤分類[5]已給出了明確的定義：如在肉瘤樣成分中有明確的異源性肉瘤成分，如骨肉瘤、軟骨肉瘤或橫紋肌肉瘤等，命名為“癌肉瘤”；如無明確的異源性肉瘤成分，則命名為“肉瘤樣癌”。SC本質是一種特殊類型的癌，肉瘤樣成分只不過是癌的化生[6]。由于肝膽胰SC罕見，文獻中多為個案報道[7]，本文總結6例肝膽胰SC患者的臨床病理特征，進行系列報道。

6例患者均為男性，發病年齡均超過40歲。長海醫院對10例胰腺SC患者的臨床特點進行總結，同樣發現SC多見于中老年男性患者[4]。本組病例發現，消化系統SC患者中原發于肝臟的多見，占本組病例的2/3。SC缺乏特異性臨床表現，臨床癥狀與原發部位的進展期癌表現一致。因本病進展快，部分患者就診時已是疾病晚期，以轉移癌的表現就診。

輔助檢查方面，SC無特異性的腫瘤標志物，CEA升高的僅占16.7%，CA19-9升高的有4例，占66.7%，但2例僅輕度升高(1.5×ULN)。4例肝SC患者僅1例AFP升高。影像學檢查是發現病變的主要手段，胰腺SC的CT表現為囊實性腫物，增強掃描后呈不均勻強化，這與乏血供的胰腺癌表現不一致，考慮這與腫瘤中混有癌性成分和肉瘤成分有關。有學者[4,8]總結胰腺SC的影像學特點：瘤體較大，呈囊實性，CT增強掃描呈中等強化，腫瘤易出現出血、壞死。本文中胰腺SC的影像學表現與文獻中報道的相一致。膽囊SC的CT表現與膽囊癌表現基本一致，但增強掃描后強化不如膽囊癌明顯。既往文獻[9-10]報道，肝SC的影像學表現為巨塊型腫物，肝右葉多見，常伴有腫塊內壞死、出血，增強掃描表現為周邊向中心填充的強化模式，或周邊實性成分持續強化，這與肝細胞癌的“快進快出”模式不同。本文肝SC患者腫瘤位于肝左葉2例，肝右葉2例，增強掃描后呈環形持續強化。

SC的診斷依賴于病理，第四版世界衛生組織消化系統腫瘤分類[5]定義：SC在壺腹部腫瘤和胰腺腫瘤中屬于未分化癌，ICD編碼為8020/3；在肝和肝內膽管腫瘤中屬于混合性或來源不明的惡性腫瘤，ICD編碼為8980/3。

本文SC患者的瘤體直徑均較大，伴大片壞死。這可能與其內的肉瘤成分生長較快，血管難以供應其快速生長有關。光鏡下可見癌和肉瘤雙相成分，細胞異型性明顯。免疫組織化學顯示腫瘤細胞的上皮及間葉標志物均呈陽性，同時表達CK和Vimentin，Ki-67指數呈高表達。消化系統SC主要需要與癌肉瘤和間葉來源的惡性腫瘤相鑒別[11]：(1)癌肉瘤。肉瘤樣組織可見形態明確的骨、軟骨、橫紋肌肉瘤等異源性肉瘤成分，免疫組化除表達Vimentin外，肌源性和神經源性標志物SMA、Actin、NES、S-100等可陽性。癌肉瘤的癌性成分表達上皮標記，肉瘤樣成分表達間葉標記；而SC腫瘤細胞的上皮和間葉標志物均陽性[6]。(2)間葉來源的惡性腫瘤。因SC的腫瘤細胞中肉瘤樣成分占多數，當標本取材較小時，鏡下可能見不到明確的上皮性成分，這時可能誤診為間葉性腫瘤。因此臨床醫師應該盡可能多取材，病理醫師需仔細檢查標本，免疫組化上皮標記物陽性有助于SC的鑒別診斷。

手術切除是SC的首選治療方法，R0切除是改善患者預后的主要因素[12-13]。但SC患者癥狀不典型，腫瘤分化差，易侵襲和轉移，多數患者在疾病晚期才被確診。即便已對肉眼可見的腫瘤組織進行擴大切除，部分患者仍因術后早期復發或轉移而死亡[14]。

本文6例患者的中位生存期僅2.25個月，Huey等[15]分析了原發灶不明的48例SC患者，中位生存時間為11個月。既往文獻[14-15]報道，術后使用吉西他濱聯合多西他賽化療，或局部放療有望延長生存期。

總之，肝膽胰SC是一種特殊類型的癌，缺乏特異性臨床表現，影像學有一定的特點，確診依賴于病理及免疫組化檢查。手術切除是首選治療方法。但該腫瘤生長迅速，惡性程度高，易侵襲、轉移，短期內易復發，因此預后極差。如能有更多的病例進行標準放、化療甚至靶向治療藥物的研究，將能使更多的患者受益。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：程捷瑤負責課題設計，資料分析，撰寫論文；王滄海、丁鵬鵬、李莉、魏南、王亞丹參與收集數據，修改論文；陳建宏獲取課題經費，并修改論文；杜雪梅負責病理審核及采圖；劉紅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。