超聲彈性成像在評估門靜脈高壓中的應用

林靖奇， 田 冰， 鄧寶成

中國醫科大學附屬第一醫院 傳染科， 沈陽 110000

門靜脈高壓(portal hypertension, PH)是指由各種原因導致門靜脈系統壓力升高進而引起的一系列相關癥狀的一組臨床綜合征，其中最常見的病因為各種原因導致的肝硬化。PH的嚴重程度決定了肝硬化并發癥的發生和發展，如靜脈曲張破裂出血、腹水、肝腎綜合征等[1]。目前，肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是診斷PH的金標準：當HVPG>5 mm Hg時，提示存在PH；HVPG≥10 mm Hg提示臨床顯著PH(clinically significant portal hypertension, CSPH)，亦提示發生靜脈曲張的風險增加[2]。食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)是繼發于PH的最常見的側支循環，盡管當前治療手段已取得很大進步，但EV破裂出血的病死率仍高達15%[1-2]，因此必須對存在高出血風險的患者進行早期預防。為明確鑒別此類高風險患者，中華醫學會《肝硬化門靜脈高食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[3]建議首次確診為肝硬化的患者均應行胃鏡檢查，以篩查其是否存在靜脈曲張以及嚴重程度。臨床上，約40%的Child-Pugh A級和85%的C級肝硬化患者存在靜脈曲張[3]。目前，HVPG及內鏡檢查是PH診斷及治療的基礎，但指南建議新診斷為肝硬化的患者中會有很大一部分無需進行內鏡檢查，且HVPG及內鏡的檢查均為有創操作，在臨床應用中存在一定限制，這使得無創診斷技術的研究開發成為了本領域的熱點及難點。目前，已有研究為診斷PH和預測EV提供了新的無創診斷途徑和依據，如基于CT的肝臟表面結節量化參數[4]、磁共振彈性成像聯合動態對比增強MRI[5]、遼寧評分[6-7]等。但因各類研究的特異性、技術的復雜性及無創檢測方法的診斷準確性仍處在不斷研究和驗證的過程中，尚不能完全替代HVPG及內鏡。近年來，超聲彈性成像技術取得顯著進展并以其無創、簡便、快捷等優勢成為評估PH的重要方法。本文就其在評估PH中的應用進行闡述。

1 超聲彈性成像評估PH的原理

彈性成像的基本原理是將一個內部(包括自身)或外部的動態或靜態/準靜態的激勵(如微小壓縮、低頻振動及血壓的變化等)施加于組織，而組織將遵循彈性力學、生物力學等物理學規律產生一個反應，例如位移、應變、速度的分布產生一定的改變[8]，再利用超聲成像方法結合數字信號或數字圖像處理技術，估計出組織內部的相應變化，間接或直接反映組織內部的彈性模量等力學屬性的差異。肝內纖維結締組織異常增生形成肝纖維化，纖維化引起的肝血管阻力增加是CSPH的主要原因，因此纖維化程度越重，則更加提示CSPH。而脾靜脈與門靜脈直接連接，因此影響門靜脈血流的疾病也同樣可能影響到脾臟。研究[9]發現，PH患者的脾臟被動充血，血管增生及纖維生成，脾竇擴張，脾竇間充質細胞廣泛表達α平滑肌肌動蛋白，竇周壁膠原纖維沉積，脾臟重塑，致使脾硬度增加，這為測量脾硬度以檢測PH存在生物學可行性方面提供了理論基礎。

目前臨床上主要用于肝硬度檢測的彈性成像技術包括瞬時彈性成像(transient elastography, TE)、聲脈沖輻射力彈性成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)和應變彈性成像，ARFI技術包括點剪切波彈性成像(point shear wave elastography, p-SWE)和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2D-SWE)[10]。其中，TE技術在PH中現已被廣泛應用，其無創診斷價值已得到Baveno Ⅵ共識[11]的高度肯定，可用于早期識別慢性肝病合并CSPH的危險人群。

2 超聲彈性成像在PH診斷中的應用

Baveno Ⅵ共識[11]推薦TE測量的肝硬度值≥20～25 kPa或聯合血小板計數及脾臟大小，均可鑒定CSPH，但對于除外病毒性肝病導致CSPH的其他病因中，TE的診斷價值尚未明確。Meta分析[12]結果顯示，在慢性病毒性肝病導致的PH患者中，當肝硬度約在22 kPa時診斷CSPH具有高度特異性。后續研究[13]表明，在預測酒精性肝病患者的失代償程度和PH并發癥時，肝硬度與HVPG效果等同，當TE測量的肝硬度值≥21 kPa與HVPG≥10 mm Hg在預測肝硬化失代償(首次)的作用是等效的。此后的Meta分析[14]結果顯示，對于酒精性肝病導致的PH患者來說，當肝硬度為21.8 kPa時，診斷CSPH的敏感度和特異度為0.89和0.71；當肝硬度為29.1 kPa時，診斷嚴重PH(severe portal hypertension, SPH)的敏感度和特異度分別為0.88和0.74。因此，針對不同病因選擇合適的肝硬度截斷值將會使PH診斷更加準確。另有研究[15]指出，肝硬度-脾臟長徑與血小板之比評分(LSPS)可作為無創識別CSPH的主要方法，當LSPS>2.06時，診斷CSPH的特異度>0.9。

2D-SWE及p-SWE較TE具有更多優勢，包括不受腹水影響、適用于肥胖患者、可評估多個區域及使用灰階圖像避開大血管選擇合適的區域進行操作等[16]。Stefanescu等[17]發現2D-SWE測量的肝硬度與HVPG高度相關(r=0.704,P<0.000 1)；當肝硬度以11.3 kPa為臨界值時，對CSPH的預測具有較高的準確性。此外，該研究還發現在患有代償性酒精性肝病的患者亞組中，2D-SWE識別CSPH的效果優于振動控制瞬時彈性成像。在關于p-SWE測量肝硬度的研究[18]中也發現其在判別CSPH的準確性非常好。但Meta分析[19]卻指出超聲剪切成像測定的肝硬度對于CSPH和EV只有中度的診斷價值，因此仍需繼續以HVPG檢測結果為標準進行多病因、大樣本的臨床研究來以提供更多依據，為超聲剪切波彈性成像技術的臨床標準應用規范奠定基礎。

無論使用哪一種超聲彈性成像技術，肝臟較脾臟來說更容易受一些混雜因素的影響，如炎癥、膽汁淤積和靜脈充血等。Song等[20]的Meta分析納入了9項研究，分析發現脾硬度與HVPG的總相關系數為0.72，在診斷CSPH中也具有良好的敏感度及特異度，但此研究受限于不同的超聲彈性測量技術，并未給出統一的脾硬度截斷值。TE對脾硬度的測量受限于量程，現已有技術可通過由Echosens公司提供的修改后非商用軟件版本將測量范圍擴大到150 kPa[21]，但這并不能解決所有的問題。盡管在某些研究中剪切波彈性成像測量的脾硬度預測CSPH的準確性欠佳[22]，但也有研究[23]發現其對CSPH的診斷性能較好，受試者工作特征曲線下面積為0.84。此后，多項研究[21,23-24]發現CSPH患者的脾硬度介于35.6～75 kPa。目前，脾硬度在臨床實踐中尚未常規應用，脾臟小于肝臟且大小不一，這使得脾硬度測量的成功率低于肝硬度。但是脾臟不受原發性PH的影響，較肝臟更能免于一些混雜因素的影響，表明脾臟超聲彈性成像可能是診斷PH的一項有效的方法。

3 超聲彈性成像在EV中的應用

急性靜脈曲張破裂出血是PH嚴重并發癥，EV的早期篩查和監測隨訪可以顯著降低患者的出血風險。目前，肝硬度是該領域中非常有價值的非侵入性預測因子，但由于各研究的結果差異很大，不建議將其作為預測EV或需要治療的靜脈曲張的單一工具，而是建議使用組合算法。Baveno Ⅵ共識[11]建議，當肝硬度<20 kPa且血小板計數>150 000/μl時，患者并發需要治療的靜脈曲張風險非常低，可不必行內鏡檢查。這一標準至今已被多項研究[25-26]所證實，但其局限性在于僅能夠使約20%的患者免于非必要的內鏡檢查[27]。2017年，Baveno Ⅵ擴展標準[27]將這一標準進行了優化，指出肝硬度<25 kPa且血小板計數>110 000/μl可使更多的患者免于不必要的內鏡檢查，此標準適用于相當一部分病毒和/或酒精性肝硬化代償期的患者。但在Bae等[28]的一項針對亞洲地區的隊列研究卻發現，使用Baveno Ⅵ擴展標準在乙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝硬化患者中漏診率較高，分別為7.5%、8%和6.7%。此后，Petta等[29]在非酒精性脂肪性肝病肝硬化患者中對Baveno Ⅵ擴展標準進行驗證，并同時考慮測量探頭差異，發現對于M探頭，血小板計數>110 000/μl和肝硬度<30 kPa時可避免不必要的內鏡檢測；對于XL探頭，血小板計數>110 000/μl和肝硬度<25 kPa時可避免不必要的內鏡檢測。綜上所述，針對Baveno Ⅵ及其擴展標準均需要進一步研究，從而驗證更精確可靠的閾值來指導臨床實踐。

近年來，脾硬度在診斷EV中的價值受到越來越多的關注。有研究[30]發現在ARFI測量下的脾硬度有預測EV的良好效能，確認或排除EV的截斷值分別為≥3.50 m/s和<2.50 m/s。Meta分析[31]表明，脾硬度和LSPS在檢測EV方面的敏感度和特異度均明顯優于肝硬度，但LSPS的應用效果仍需大樣本研究來驗證。上述研究均提示，脾硬度同樣可以準確預測EV。為減少漏診率，有學者[32]提出將肝硬度與脾硬度組合應用，將TE測量脾硬度≤46 kPa與Baveno Ⅵ標準聯合，有助于排除高風險靜脈曲張，并且與單獨應用Baveno Ⅵ標準相比能夠提高超過20%的診斷效能，進一步避免了大量不必要的內鏡檢查。Wong 等[33]建議肝硬化患者可首先測量肝脾硬度，肝硬度>12.5 kPa或/和脾硬度>41.3 kPa時指導的靜脈曲張篩查可減少近50%的內鏡檢查需求。此種組合方法具有很強的臨床適用性，提高了患者的依從性，但仍需要更多高質量的臨床研究來進一步探索肝硬度與脾硬度、血小板或特定的生化標志物聯合使用來預測高風險靜脈曲張，避免不必要的內鏡篩查方面的準確性和實用性。

4 超聲彈性成像在臨床預測干預療效中的應用

當CSPH進展時，患者發生肝硬化失代償的風險將會增加，因此在治療實施階段，對HVPG的動態監測具有重要的臨床意義，超聲彈性成像在這一方面似乎有著巨大潛力。Attia等[34]發現在ARFI測量下脾硬度在預測HVPG下降到≤10 mm Hg時比肝硬度和Child-Pugh評分具有更高的準確性。在Han等[35]的研究中，發現在經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)術后脾硬度變化值與門靜脈壓力變化值之間存在很強的相關性(r=0.871)，在ΔSWV截斷值為0.36 m/s時，診斷TIPS技術成功的敏感度為77%，表明脾硬度可預測治療效果并監測門靜脈壓力的變化，但在該研究中并未發現肝硬度與門靜脈壓力之間存在相關性。另有研究[36-37]同樣發現TIPS術后門靜脈壓力的變化與脾硬度的變化之間呈正相關性，而與肝硬度無關。脾硬度的預測能力在非選擇性β-受體阻滯劑的治療過程中也得到了驗證。Kim等[38]納入了106例接受卡維地洛預防性治療的肝硬化高危EV患者，測量其肝脾硬度與治療前后的HVPG，發現脾硬度變化值是血流動力學反應的唯一顯著預測因子，并基于此建立的血流動力學預測模型顯示出良好的預測性能。再次驗證了脾硬度代替HVPG來監測PH的治療及作為預防出血的主要措施的可行性。相較于脾硬度，肝硬度在監測門靜脈壓力變化方面并未顯示出良好的效果。既往研究[39]顯示，肝硬度可能反映了在應用非選擇性β-受體阻滯劑治療過程中門靜脈壓力的變化，但近期研究[38]卻得出了相反的結論。Jansen等[40]研究發現部分患者在TIPS術后肝硬度增加>10%，部分患者的肝硬度下降或維持不變(<10%)，并發現肝硬度的增加與接受TIPS時的全身和/或肝靜脈促炎細胞因子的高水平相關，從而提出炎癥指標及肝硬度增加是TIPS術后器官衰竭、死亡的獨立預測因素，研究同時還指出肝硬度不適合反映患者門靜脈壓力梯度的變化。綜上所述，超聲彈性成像預測門靜脈壓力的變化對于臨床預測干預療效(即門靜脈壓力改變)具有重要價值，但尚未形成臨床標準規范。一般而言，肝硬度是肝纖維化、炎癥和血流灌注壓力綜合測量的體現，因此在大部分研究中，肝硬度的變化與門靜脈壓力的變化不相關。盡管目前關于脾硬度的研究結果顯示出了良好的前景，但尚不能讓其作為一種明確的方法來監測門靜脈壓力的微小變化，仍需要在不同的臨床環境下(如不同的病因、治療環境等)在治療前后對HVPG和脾硬度進行進一步的測量研究，以了解脾硬度的變化是否足夠靈敏。

5 超聲彈性成像在非肝硬化PH(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)中的應用

近年來，NCPH得到越來越多的關注，在明確診斷過程中，往往需要肝穿刺活檢進行病理檢查來除外肝硬化，然而樣本采集過程中的偏差以及細微的組織學特征變化使其在臨床實踐中較為困難。Sharma等[41]發現肝外門靜脈阻塞患者組的肝硬度 [(6.7±2.3)kPa]和脾硬度[(51.7±21.5)kPa]明顯高于健康患者組的肝硬度[(4.6±0.7)kPa]和脾硬度[(16.0±3.0)kPa]，且肝硬度明顯低于具有靜脈曲張的肝硬化患者。研究者又針對肝硬度在特發性PH患者中的作用進一步研究[42]發現，特發性PH患者的肝硬度[(6.6±2.7)kPa]明顯低于相同年齡段的肝硬化患者[(48.7±17.8)kPa]，表明TE測量的肝硬度可用于區分Child A級肝硬化和特發性PH的患者。Vuppalanchi等[43]研究也發現，在肝硬化隊列中肝硬度值明顯更高，但也表明要將肝硬度用作一種區分門靜脈血栓形成與其他引起NCPH病因的診斷工具仍有待繼續研究，并且鑒于NCPH的罕見性和異質性，在解釋肝硬度時必須更加謹慎。NCPH同樣伴有高風險的靜脈曲張破裂出血，Cunningham 等[44]對肝硬度及其他非侵入性技術在預測NCPH患者高風險靜脈曲張中的效能進行了評估，發現肝硬度與LSPS對其并沒有預測效果，而脾硬度是否具有預測效能仍有待評估，但研究也表明NCPH中靜脈出血的發生率相對較低，因此關于探討臨床變量與曲張出血風險之間的關聯的研究仍有待擴大及繼續進行。

6 小結

超聲彈性成像技術現已成為評估PH公認的有效方法之一，具有無創、經濟、便捷、患者依從性較高等優勢，通過其測量的肝硬度及脾硬度在PH的診斷、預測并發癥及治療過程中的監測有重要的臨床意義。目前，應用最廣、最有效的技術仍然是TE，其測量的肝硬度在PH中的應用已在相關指南中加以規范。在超聲彈性成像領域中關于脾硬度的研究數據顯示出了其具有可觀的臨床價值，但在臨床應用中的診斷效能尚未統一，值得繼續廣泛深入的研究。

作者貢獻聲明：林靖奇負責擬定寫作思路，資料分析，撰寫論文；田冰參與修改論文；鄧寶成負責寫作設計，指導撰寫文章并最后定稿。