慢性乙型肝炎相關肝細胞癌風險預測模型的研究進展

時 克， 張 群， 李玉鑫， 王憲波

1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心， 北京 100015;2 北京中醫藥大學第一臨床醫學院, 北京 100700

肝細胞癌(HCC，簡稱肝癌)是一種嚴重的原發性肝癌， HBV感染是HCC的主要病因[1]。大多數肝癌患者診斷時已經是晚期，治療方式有限且預后較差，5年生存率僅為15%[2]。早期診斷可以改善肝癌患者的預后，因此建立肝癌預測模型并對肝癌高危人群監測非常重要。研究[3-4]表明，接受核苷(酸)類似物(NAs)治療與慢性乙型肝炎(CHB)患者肝癌的風險降低有關，大多數接受NAs治療的患者最終會獲得病毒學應答[5]，根據HBV DNA水平預測預后的意義已經大大降低。早期的風險預測模型(CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B模型)[6-8]依賴于HBV DNA，對經NAs治療的患者預測水平受到限制[9-11]。近幾年來建立的經NAs治療的相關肝癌預測模型，具有簡單、有效和易于使用的參數，對臨床醫生識別高危人群，早期診斷肝癌，提高治療效果具有重大意義[12]。本文綜述了接受NAs治療的CHB患者發生肝癌的預測模型，探討肝癌風險預測模型的意義和前景。

1 既往模型

既往肝癌預測模型的建立大多是基于未接受NAs治療的患者。CU-HCC評分是中國香港研究者建立的(建模組1005例，驗證組424例)[6]。該評分計算如下：年齡(>50歲=3;≤50歲=0)+白蛋白(≤35 g/L=20;>35 g/L=0)+膽紅素(>18 μmol/L=1.5;≤18 μmol/L=0)+HBV DNA(<4 log10拷貝/ml=0;4～6 log10拷貝/ml=1;>6 log10拷貝/ml =4) +肝硬化(是=15;否=0)，評分范圍0～44.5分。兩個臨界值(5和20分)將肝癌風險分為3類，其中5分的陰性預測值(negative predictive value，NPV)為97.8%，可以排除肝癌的發生。由年齡、性別、HBV DNA、核心啟動子突變和肝硬化組成的GAG-HCC評分是由820例香港CHB患者組成的隊列[7]。該評分有兩種版本，原始公式為F0=16×性別(男性=1；女性=0)+年齡+3×HBV DNA(log10拷貝/ml)+19×核心啟動子突變(突變型=1，野生型=0)+30×肝硬化(有=1；無=0)。因為核心啟動子突變不常檢測，所以又發展為F1=14×性別(男性=1；女性=0)+年齡+3×HBV DNA(log10拷貝/ml)+33×肝硬化(有=1；無=0)。截止值100分的5年和10年預測的敏感度和特異度分別為84.1%、76.2%，88.0%、78.7%，排除肝癌發生的NPV為98.3%～100%。REACH-B評分由3584例中國臺灣CHB患者得出，在3個中心(中國臺灣、中國香港和南韓)的1505例患者中驗證[8]。風險評分的因素包括性別、年齡、ALT、HBeAg狀態和HBV DNA。該評分3、5和10年受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.811、0.796、0.769。

2 預測模型的建立與驗證

2.1 mREACH-B模型 韓國研究者提出更新的REACH-B模型(mREACH-B模型)[9]，研究納入1308例受試者，1、3、5和7年累計發生率分別為1.1%、5.2%、8.7%和11.4%。mREACH-B模型由年齡、性別、ALT、HBeAg、肝臟硬度測定值(LSM)組成，評分范圍為0～16分，評分在3、5年時AUC為0.828、0.806，分別高于REACH-B(0.717、0.699)、LSM-HCC(0.777、0.759)、GAG-HCC(0.751、0.757)和CU-HCC(0.698、0.700) (P值均<0.05)。該模型的優勢是將原始REACH-B評分中HBV DNA替換為LSM，在恩替卡韋(ETV)治療獲得病毒學應答的患者中具有更好的預測價值。所以，在抗病毒治療的時代，應謹慎應用血清HBV DNA水平，需要根據纖維化負擔有效評估個體風險。

Seo等[13]開展了多中心研究驗證mREACH-B模型，納入1241例CHB患者，中位隨訪時間77.4個月。無論是否有肝硬化，mREACH-B模型在3年和5年的AUC分別是0.824、0.750，并顯示出優于或相似于PAGE-B、REACH-B和LSM-HCC的準確性。

2.2 PAGE-B模型 既往模型的研發主要針對亞洲人，Papatheodoridis等[10]專門為高加索人群開發了PAGE-B評分模型。這是第一個使用ETV和替諾福韋 (TDF)治療的患者評分(建模組1325例，驗證組490例)。PAGE-B評分由年齡、性別和血小板構成，c指數為0.82，評分范圍0～25分，當評分>10分時，兩組的敏感度和NPV均為100%，該模型的意義是接受NAs治療的患者，如果屬于低風險組，可能避免HCC監測，而中風險組尤其是高風險組需要密切監測。研究者發現當加入肝硬化因素后，模型預測效果沒有明顯變化(0.82上升至0.84)，且肝硬化是基于不同放射科醫生檢查的結果，故肝硬化不包括在模型中是一大優勢。

Kim等[14]驗證PAGE-B模型的預測準確性，納入1092例CHB患者，36例(3.3%)患者發生HCC。PAGE-B模型優于REACH-B模型，與GAG-HCC、CU-HCC模型預測性能相似。該研究表明PAGE-B適用于接受ETV或TDF治療的亞洲CHB患者。

2.3 mPAGE-B模型 韓國研究者Kim等[11]更新了PAGE-B評分(mPAGE-B評分)，研究納入3001例經ETV或TDF治療≥1年的患者。mPAGE-B評分由年齡、性別、血小板和白蛋白組成，評分范圍0～21分。建模組和驗證組在低風險組(<8分)、中風險組(8～13分)和高風險組(>13分)的患者5年累計肝癌發病率分別為0.7%、1.9%，5.1%、6.5%和18.4%、18.2%。根據mPAGE-B評分,在低風險組的肝癌年發病率為0.2%，因此可以避免頻繁的HCC監測，而高危組的肝癌年發病率為4.6%，則應該密切監測。該研究也表明ETV或TDF長期治療HCC發病率降低[11]，這一結果具有重要的臨床意義，即如果患者長期有效的抗病毒治療，肝癌風險可以降低，而不是增加。

Yip等[15]對PAGE-B和mPAGE-B評分進行驗證。研究納入32 150例接受ETV或TDF治療的CHB患者， PAGE-B和mPAGE-B評分的AUC分別為0.77和0.80。通過PAGE-B或mPAGE-B評分歸為低風險組的患者，肝癌年發病率<0.2%，NPV為99.5%。這次驗證再次肯定了PAGE-B和mPAGE-B評分可以用于識別低風險患者以免于肝癌的監測。

2.4 APA-B模型 一項研究[16]納入了1325例接受ETV治療的CHB患者，其中105例在隨訪中發生了HCC。研究者比較了基線時年齡、血小板、AFP和治療12個月時預測肝癌的AUC, 分別為0.807和0.863。因此，根據治療12個月時的年齡、血小板和AFP建立了APA-B模型，并將患者分為低(0～5分)、中(6～9分)和高(10～15分)風險層。建模組和驗證組2、3和5年的AUC分別為0.877、0.939，0.842、0.892和0.827、0.862。APA-B評分≥6分在建模組和驗證組的敏感度為78.3%、90.3%，NPV為98.1%、99.1%。作者認為治療12個月時AFP水平比基線水平更能預測HCC，是因為基線時AFP水平升高與肝炎活動有關，然而，對于其他種族的患者以及接受長期TDF治療的患者，其預測性需要進一步證實。

2.5 HCC-RESCUE模型 既往研究大多是對接受過ETV或TDF治療的患者建立的HCC預測模型，韓國研究者Sohn等[17]納入了2061例(建模組990例，驗證組1071例)單純口服ETV作為初始治療的CHB患者。HCC-RESCUE風險評分=[年齡+15×性別(女性=0；男性=1)+23×肝硬化(無=0；有=1)]。建模組和驗證組在1、3和5年的AUC分別為0.79、0.82，0.78、0.81和0.78、0.81。風險評分范圍是18～113分，肝癌5年累計發生率在低風險組(≤64分)<5%，中風險組(65～84分)5%～20%，高風險組(≥85分) ≥20%。該模型的特點是未包括實驗室指標，意義在于指導臨床醫生確定HCC發生的高危人群。

2.6 CAMD模型 有研究[18]建立了接受ETV或TDF治療的CHB患者肝癌預測模型，建模組來自中國臺灣的23 851例患者，驗證組來自中國香港的19 321例患者。CAMD評分由肝硬化、年齡、男性和糖尿病組成，范圍0～19分。在治療1、2和3年時，建模組和驗證組c指數分別為0.83、0.74，0.82、0.75和0.82、0.75。如果得分<8分，預測年平均發病率<0.3%，患者可以免受肝癌監測;相反，得分>13分，需要加強監測以早期發現肝癌。然而，該模型納入的患者HBV DNA和ALT水平較高，用于白種人或病情較輕的人需要謹慎。另外，CAMD評分可以預測治療前5年的肝癌風險，對預測更長時間的準確性仍需要進一步研究。

韓國研究者對CAMD評分進行再驗證[19]，納入接受NAs治療的3277例CHB患者， CAMD模型的AUC為0.790，高于mPAGE-B(0.769)和PAGE-B(0.760)。5年累積肝癌風險在低(<8分)、中(8～13分)、高危組(>13分)分別是1.3%、8.0%、24.3%。該研究證實CAMD評分的預測性能優于PAGE-B評分，與mPAGE-B評分的預測性能相近。

2.7 CAGE-B和SAGE-B模型 目前很少有預測5年后的肝癌風險模型，最近希臘研究者[20]發現在原PAGE-B模型的CHB患者隊列中，1427(73%)例高加索人超過5年隨訪，8、10和12年累計發病率分別為2.4%、3.2%、3.8%。年齡>50歲，基線肝硬化和LSM在第5年≥12 kPa與肝癌風險獨立相關。CAGE-B評分基于第5年時的年齡、基線肝硬化和第5年LSM(c指數=0.814)，SAGE-B評分的關系僅基于第5年時的年齡和LSM(c指數=0.809)。研究發現即使經過5年的ETV或TDF的治療，肝硬化仍然是肝癌發生的危險因素。兩種評分對肝癌的NPV均為100%，意味著低風險人群可以避免肝癌的監測。然而，該研究納入人群為高加索人，缺乏外部的驗證，對其他種族及不同HBV基因型的患者預測價值不清楚，還需要其他隊列進一步驗證。

2.8 REAL-B模型 一項來自亞洲和美國的25個中心的研究[21]，納入了8048例接受NAs治療的患者。使用臨床上廣泛應用的7個變量(年齡、男性、飲酒、肝硬化、糖尿病、血小板和AFP)，建立了REAL-B模型，范圍0～13分，分為低風險(<1%, 0～3分)、中風險(<1%，4～7分)和高風(>5%，8～13分)。3、5、10年的AUC分別是0.81、0.80、0.80。REAL-B模型與PAGE-B、mPAGE-B及CAMD模型相比，展示了更好的預測價值。文章提出即使是低風險患者仍然需要肝癌監測，但可以減少監測次數，例如每年1次。然而，REAL-B評分主要針對亞洲患者，對非亞洲人群的預測能力需要進一步研究。

3 總結

使用NAs可以抑制HBV復制，改善肝纖維化，減少肝硬化及失代償事件[22]，從而減少HCC的發生。既往CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B評分預測性能一般[9,11]，對于接受NAs治療的患者，HBV DNA水平不再是肝癌發生的危險因素[17]，這表明CHB患者的臨床情況正在迅速變化,以前的預測模型可能不能反映CHB患者的實際臨床情況。然而，抗病毒治療并不能完全消除HCC的風險，接受NAs治療的CHB患者肝癌的年發病率從0.01%到5.4%不等[23]，對所有CHB患者應用標準化的肝癌監測不具有成本效益。因此，在抗病毒治療期間對不同肝癌風險的患者分層，對于指導臨床實踐和合理優化資源配置至關重要。

筆者總結了近5年CHB患者發生肝癌的預測模型(表1和表2)。從現有的臨床和實驗室參數確定危險因素，構建肝癌風險預測模型具有重要的臨床意義: (1)可以準確估計CHB患者肝癌的風險，根據不同的風險分層實施合理的監測戰略。對肝癌高危患者進行密切篩查，低危患者可以減少不必要的監測。(2)估計單個患者的肝癌風險，可以提高成本效益，合理分配醫療資源，提高肝癌的早期發現率，減少不必要的監測帶來的危害。(3)在資源有限、無法對所有CHB患者進行普遍監測的醫療環境中，肝癌的監測可以針對風險較高的患者。(4)對肝癌風險的準確評估，患者可以進行個體化咨詢，提高患者對肝癌監測的認識和依從性。

表1 預測模型內容及特點

相對于既往模型提出的HBsAg水平、HBV基因型、宿主突變等因素[24-25]，近年來開發的模型納入的因素主要納入常規臨床指標，易于獲得，適用于現實生活中的臨床實踐。然而，這些建立的模型是從不同特征、不同地區、不同樣本量、不同中位隨訪時間、不同抗病毒藥物以及不同驗證方法構成的，沒有廣泛應用于醫療領域，也沒有納入臨床指南中，主要存在以下幾個問題：(1) 大部分模型包括肝硬化這個因素，然而診斷肝硬化是根據主觀的臨床診斷，很少有肝穿刺和病理學診斷，早期肝硬化可能無法識別，這在回顧性研究中很難克服。(2)肝癌家族史是CHB患者發生肝癌的危險因素，目前的模型未考慮肝癌家族史，該指標納入模型是否能提高預測水平尚需進一步驗證。(3)多數模型提出具有較高的NPV，即可以排除低風險患者不發生肝癌，減少監測頻率。然而，對于高風險患者是否能準確的預測其發生肝癌，并沒有明確提出。(4)雖然目前模型是基于抗病毒治療的患者建立的，肝癌的發生率較未抗病毒時期下降，多數模型預測3年或5年的肝癌發生較準確，但沒有證明長期抗病毒是否最終消除風險，對遠期發生肝癌預測效果尚不清楚。

總之,根據臨床指標構建肝癌預測模型對肝癌高危患者進行監測是必要的。在未來, 隨著抗病毒方法的不斷改善, 需要更準確的風險模型，包括新識別的風險因素和遺傳生物標志物(如蛋白質組學)，還需要在不同人群中采用前瞻性的研究以驗證其準確性。

作者貢獻聲明：王憲波負責課題設計,指導監督;時克負責收集資料,撰寫論文;張群負責修改論文;李玉鑫負責收集資料。

表2 預測模型的計算