CT 三維重建對SPN 良惡性診斷價值的Meta 分析*

高穎 劉美芳 趙瑞婧 王麗娜 張瑩瑩李娜苗 范亞莉 魚軍 鄔小平 李建英#

(1 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院2019 級碩士研究生 陜西延安716000；2 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018 級碩士研究生陜西延安716000；3 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院2017 級碩士研究生 陜西延安716000；4 西安交通大學(xué)附屬西安市中心醫(yī)院 陜西西安710003）

孤立性肺結(jié)節(jié)（Solitary Pulmonary Nodules,SPN）是臨床上常見的肺部疾病，是在肺實質(zhì)中的一種影像不透明、單發(fā)、直徑≤3 cm、邊界清楚的圓形或類圓形結(jié)節(jié)[1]，不伴有肺炎、肺不張、衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大、胸腔積液等征象。其常見疾病為周圍型肺癌、結(jié)核瘤、錯構(gòu)瘤、炎性假瘤、轉(zhuǎn)移瘤、肺囊腫等[2]。雖然大多數(shù)實驗研究表明，孤立性肺結(jié)節(jié)以良性病變?yōu)橹?，但仍需警惕惡性結(jié)節(jié)的發(fā)生。早期肺癌最常見的表現(xiàn)是在CT 掃描時發(fā)現(xiàn)肺部的小結(jié)節(jié)，且據(jù)報道，許多惡性結(jié)節(jié)的體積會在20～400 d 內(nèi)成倍增長[3]。因此，對SPN 進(jìn)行良惡性的判斷能夠指導(dǎo)下一步治療，對預(yù)后具有十分重要的意義[4]。隨著人們生活水平的提高，患者的求生欲望越來越強(qiáng)，這對醫(yī)學(xué)發(fā)展也是一項新的挑戰(zhàn)。SPN 的診治宗旨是為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時避免有創(chuàng)檢查以達(dá)到定性診斷[5]。常規(guī)的CT 掃描圖像均為二維圖像，無法對病灶進(jìn)行三維空間掃描，對疾病的診斷有一定的局限性[6]。近年來，螺旋CT 三維重建技術(shù)對肺結(jié)節(jié)征象的顯示已經(jīng)將肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)診斷從二維圖像的單一形態(tài)學(xué)診斷拓展到了層次分明的立體圖像，同時攜載更多診斷信息，開拓了多方位形態(tài)學(xué)診斷的新領(lǐng)域[2]。目前，國內(nèi)外對CT 三維重建發(fā)表的Meta分析較少，本研究對納入的681 例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的影像學(xué)診斷結(jié)果進(jìn)行Meta 分析，探討CT 三維重建對孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價值，為臨床診斷方法的準(zhǔn)確運用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入的9 篇文獻(xiàn)[6～14]中涵蓋了2004～2019 年不同醫(yī)院收治的由CT 圖像檢查出的SPN患者共計681 例，其中男性489 例，女性192 例；年齡18～88 歲，平均年齡54 歲。所有患者符合SPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：診斷性實驗；研究對象：所有患者行CT 三維重建前已通過各種輔助檢查手段證實有肺結(jié)節(jié)，且符合孤立性肺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；全部經(jīng)穿刺或手術(shù)病理或經(jīng)臨床抗炎、抗結(jié)核治療后隨訪已明確其良惡性；將CT 三維重建結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行比較，且所有選取實驗以評價CT 三維重建技術(shù)對SPN 良惡性的影像學(xué)診斷價值為主要研究目的；能夠計算出真陽性率（TP）、假陽性率（FP）、假陰性率（FN），真陰性率（TN），并可繪制出診斷性實驗四格表。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 未經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”證實；未提供充分?jǐn)?shù)據(jù)或描述不清，且索取無果的文獻(xiàn)；因語言等問題無法獲得全文的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表、動物實驗、綜述類、學(xué)位論文；研究所選取患者數(shù)較少。

1.3 檢索策略 系統(tǒng)搜索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊（VIP）、PubMed、Medline 等相關(guān)數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2019 年10 月。中文檢索詞為“CT 三維重建、肺結(jié)節(jié)或孤立性肺結(jié)節(jié)、良惡性”等，英文檢索詞為“CT、computed tomography、three-dimensional reconstruction、lung、Pulmonary nodules、benign and malignant”等單個詞條或組合詞條。檢索由2 名有檢索經(jīng)驗的人員進(jìn)行，并進(jìn)行二次檢索，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。當(dāng)有意見分歧時，增加1 名研究人員，經(jīng)過討論與協(xié)商，最終達(dá)成一致意見。

1.4 文獻(xiàn)資料提取 采用雙人雙操作并核對數(shù)據(jù)，所提取資料主要包括第一作者、發(fā)表時間、四格表相關(guān)數(shù)據(jù)、是否采用金標(biāo)準(zhǔn)評估及具體使用何種類型進(jìn)行評估。數(shù)據(jù)不完全者，與該文獻(xiàn)相關(guān)作者聯(lián)系，若仍無法獲取完整資料者，則予以剔除。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 使用診斷性試驗準(zhǔn)確性質(zhì)量評價工具QUADAS-2[15～16]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評估。QUADAS-2 中有11 個項目，每個項目均有三種標(biāo)準(zhǔn)“是、否和不清楚”，最后得出原始研究，每個領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險和適用性為高（High）、低（Low）或不清楚（Unclear）的結(jié)論[16]。

1.6 評估閾值效應(yīng) 診斷性實驗的Meta 分析中，閾值效應(yīng)是引起研究異質(zhì)性的主要原因之一，使用觀察每一個研究的精確估計量在ROC 曲線上是否呈“肩臂狀”分布的方法來進(jìn)行評估。

1.7 評價指標(biāo)及分析 繪制受試者工作特性曲線（SROC）并計算曲線下面積（AUC），曲線下面積越接近于1，曲線分布越接近左上角說明診斷準(zhǔn)確性高。匯總合并的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比各自的95%可信區(qū)間及其他相關(guān)臨床指標(biāo)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 使用Stata15.1SE 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，P＜0.05 提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性程度判定則依據(jù)I2指數(shù)大小，低度、中度、高度異質(zhì)性依次體現(xiàn)為25%、50%、75%，I2≥50%說明異質(zhì)性較明顯，I2＜50%則異質(zhì)性較小。異質(zhì)性較大時，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量；而若其較小，則使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

2.1.1 獲取文獻(xiàn)流程 使用上述檢索方法初步獲得文獻(xiàn)133 篇，經(jīng)瀏覽標(biāo)題、摘要及關(guān)鍵詞，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共排除文獻(xiàn)80 篇；通過閱讀全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)共44 篇；最終納入9 篇中文文獻(xiàn)[6～14]，包括681 名研究對象。獲取文獻(xiàn)流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)獲取流程

2.1.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的9 篇文獻(xiàn)[6～14]基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（例）

2.1.3 QUADAS-2 評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量依據(jù)QUADAS-2[15～16]評估納入9 篇文獻(xiàn)[6～14]，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 QUADAS-2 評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性檢驗結(jié)果 納入的9 篇研究文獻(xiàn)[6～14]間均存在異質(zhì)性，因此各研究均選用隨機(jī)效應(yīng)模型。從森林圖可看出，CT 三維重建的靈敏度的Q檢驗P＜0.05，說明納入的研究之間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)差異，I2統(tǒng)計量為82.01（71.13～92.89），具有較高異質(zhì)性；特異度Q檢驗P＜0.05，說明納入的研究間異質(zhì)性也同樣具有統(tǒng)計學(xué)差異，I2統(tǒng)計量為55.80（22.80～88.80），也具有性較高異質(zhì)性。見圖2。

圖2 CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的特異度和靈敏度森林圖

2.2.2 CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的ROC 圖根據(jù)CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的ROC 圖得出：通過繪制及觀察ROC 圖可得知各數(shù)據(jù)點并不表現(xiàn)為“肩臂狀”分布，表明納入的研究并不存在閾值效應(yīng)；其AUC 為0.98（0.97～0.99）。見圖3。

圖3 CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的ROC 圖

2.2.3 評價指標(biāo)合并 研究的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比及95%置信區(qū)間匯總見表3；其各自森林圖分別見圖2、圖4、圖5。

表3 CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的合并靈敏度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比及其95%置信區(qū)間

圖4 CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的陽性似然比、陰性似然比森林圖

圖5 CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的診斷比值比森林圖

2.2.4 CT 三維重建診斷SPN 的似然比點狀圖 根據(jù)CT 三維重建對SPN 良惡性診斷的似然比點狀圖可知，CT 三維重建對SPN 良惡性的診斷價值有限。見圖6。

圖6 CT 三維重建診斷SPN 的似然比點狀圖

2.2.5 CT 三維重建診斷SPN 的Fagan 圖結(jié)果 通過繪制Fagan 圖可知，根據(jù)本次研究，如果患者經(jīng)CT 三維重建獲得陽性結(jié)果后，出現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的概率為93%；如果得出陰性結(jié)果，無相應(yīng)疾病的概率則為3%。見圖7。

圖7 CT 三維重建診斷SPN 的Fagan 圖

3 討論

長久以來，SPN 在影像學(xué)方面的早期定性診斷是臨床影像學(xué)及放射學(xué)研究的熱點與難點[1]。隨著人們生活水平的提高，人們對健康的重視程度也在逐漸增強(qiáng)。大量實驗研究表明，全世界每年有18 萬例被檢測出SPN 的患者。雖然螺旋CT 已經(jīng)改進(jìn)了孤立性肺結(jié)節(jié)的檢測手段，但依然難以準(zhǔn)確判斷其良惡性，使過度診斷和治療的趨勢日益增加，最終增加了患者的醫(yī)療成本。但由于肺癌常見表現(xiàn)為肺內(nèi)的孤立結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)早期良惡性的鑒別可明顯改善患者預(yù)后，提高5 年生存率（60%～70%），所以孤立性肺結(jié)節(jié)的診斷和治療的主要目的在于：（1）實現(xiàn)惡性腫瘤的早期切除；（2）減少手術(shù)切除的良性結(jié)節(jié)的數(shù)量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[17]。目前，較為常見的診斷SPN 的方法主要有支氣管鏡檢查、CT 引導(dǎo)下細(xì)針穿刺檢查、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）、手術(shù)切除送病檢等，但由于定位不準(zhǔn)確、病人耐受程度有限、創(chuàng)傷過大等問題，造成診出率較低[18]。通過胸部CT 鑒別孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的方法主要是分析結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)和形狀。大量研究表明，消除醫(yī)生的主觀性，當(dāng)結(jié)節(jié)更圓、邊緣更光滑時，病變良性的可能性更大。但是在計算結(jié)節(jié)圓度時，單純的二維評估已經(jīng)不能滿足臨床的需要，需要進(jìn)行三維評估[19]。

以往認(rèn)為難以實現(xiàn)的三維成像，隨著影像學(xué)技術(shù)的更新，其對SPN 的檢出率也大大提高。CT 三維重建可以更全面、更立體、更直觀地顯示肺內(nèi)結(jié)節(jié)與周圍相鄰氣管、支氣管、胸膜、血管等結(jié)構(gòu)的關(guān)系及其特征形態(tài)。CT 三維重建對SPN 成像的優(yōu)點主要包括：（1）與周圍結(jié)構(gòu)空間關(guān)系直觀明了，尤其是肺血管形態(tài)、胸膜改變和受累支氣管；（2）可進(jìn)行三維圖像重建，多方位觀察，有助于對病灶特征的全面了解；（3）立體構(gòu)象、全方位顯示有助于術(shù)前方案的制訂、放療計劃的選擇、治療范圍的設(shè)置，同時為病灶分類、預(yù)后判斷提供重要的參考價值[20]?？傊珻T 三維重建，可以從不同角度準(zhǔn)確、清晰地顯示結(jié)節(jié)的邊緣特征和解剖形態(tài)，進(jìn)而能夠?qū)铝⑿越Y(jié)節(jié)進(jìn)行全面的分析[21]。

本研究嚴(yán)格遵從循證醫(yī)學(xué)方法，分析了CT 三維重建技術(shù)對孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價值。通過統(tǒng)計分析所得出結(jié)果可知，CT 三維重建對SPN的診斷具有較高的合并靈敏度和合并特異度；由匯總SROC 可得出的結(jié)論準(zhǔn)確性較高。不僅從靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、AUC 等方面可得出結(jié)論；而且可繪制出Fagan 圖，得出結(jié)論：患者經(jīng)CT 三維重建獲得陽性結(jié)果后，出現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的概率為93%；如果得出陰性結(jié)果，那么無相應(yīng)疾病的概率則為3%。

本研究雖遵從診斷性實驗的Meta 分析的報告規(guī)范，但仍有可能存在以下幾方面局限：（1）本研究僅納入文章9 篇，共計681 例患者，由于納入研究對象較少可能會導(dǎo)致匯總結(jié)果偏高；（2）各結(jié)局指標(biāo)納入研究的文獻(xiàn)均少于10 篇，無法描繪出漏斗圖，因而不能對發(fā)表性偏倚進(jìn)行描述，但不能排除各納入研究存在發(fā)表偏倚的可能；（3）未與其他影像結(jié)果加以比較。因此，仍需更大量、更高質(zhì)量的研究來科學(xué)、客觀、全面地評價CT 三維重建技術(shù)對SPN 良惡性的影像學(xué)診斷價值。

綜上所述，在診斷孤立性肺結(jié)節(jié)及鑒別其良惡性方面，CT 三維重建具有良好的靈敏度、特異度以及準(zhǔn)確性，是重要的影像學(xué)診斷方法之一。若今后出現(xiàn)質(zhì)量更高、量更大、樣本更多的科學(xué)研究后，筆者定會及時納入，以使本研究更準(zhǔn)確、更科學(xué)。