二甲雙胍聯合平堂一號治療糖尿病腎病臨床研究

陳 婧 許佳音

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者最嚴重的慢性并發癥，發生于糖尿病后期，主要因血糖控制不滿意或者血管病變而導致患者腎臟受損。該病早期無明顯典型癥狀，Ⅲ期時患者尿液中才出現微量白蛋白，非常容易漏診耽誤治療時機，導致腎臟損害持續加重，引發嚴重腎功能障礙及腎衰竭。有研究指出[2]，糖尿病患者長期慢性腎臟炎性反應對DN的進展具有推動作用，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種炎性因子水平過度上調可加重腎臟炎性反應和病理生理改變，隨著DN發展，腎功能損害加重且不可逆轉，最終導致尿毒癥、終末期腎功能衰竭。而在DN早期尚未出現持續腎功能受損時，通過嚴格控制血糖、積極防治并發癥等早期有效干預可以延緩甚至逆轉DN病情發展。中醫辨證論治治療DN一直都頗具優勢，其遵循“未病先防、已病防變”的治療思路[3]，針對不同證型選擇相對應的治療方向，可通過降糖、抗炎、抗氧化應激以及保護腎功能等多種手段延緩DN的發展。平堂一號是我院自擬方劑，經大量前期臨床實踐發現，該方治療DN的效果較好。本研究關注了二甲雙胍聯合平堂一號治療對DN患者血糖控制情況、腎功能相關指標、24 h 尿蛋白定量、尿蛋白排泄率(UAER)水平以及血清炎性因子水平的影響，以探索平堂一號對DN的臨床價值，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月—2019年12月我院內分泌科收治的糖尿病腎病患者216例，采用隨機數表法將所有患者分為2組。采用隨機數表法將患者分為2組。研究組(108例)：男/女=49/59；年齡39～75歲，平均(62.95±9.13)歲；糖尿病病程(8.39±3.10)年，糖尿病腎病病程(2.25±1.38)年。對照組(108例)：男/女=25/29；年齡40～78歲，平均(8.39±3.10)歲；糖尿病病程(8.46±3.45)年，糖尿病腎病病程(2.13±1.30)年。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義，有臨床可比性，且已獲醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準納入標準：①2性糖尿病患者，符合早期糖尿病腎病診斷標準[4]；②了解此次研究并自愿簽署知情同意書。排除標準：①非糖尿病原因導致的腎臟疾病者；②合并酮癥酸中毒、肝腎功能嚴重受損或其他嚴重并發癥，糖尿病腎病IV、V期患者；③妊娠、哺乳期的患者；④研究前2周內已經進行其他藥物治療者；⑤對本次研究所選用的任何一種藥物過敏者。

1.3 治療方法2組患者均給予監測血糖、調脂降壓以及低優質蛋白、低鹽、低脂飲食處理。對照組：采用鹽酸二甲雙胍片(深圳市中聯制藥有限公司生產，國藥準字H44024853)口服治療，0.5 g/次，每天3次。研究組：在對照組的基礎上聯合我院平堂一號方劑治療，具體方藥：山藥10 g，川牛膝15 g，生地黃18 g，黃柏10 g，赤芍15 g，土茯苓30 g，蒲公英20 g，白花蛇舌草30 g，車前子15 g，石膏30 g，生大黃(后入)10 g，澤蘭15 g，仙鶴草20 g，知母6 g，益母草30 g，上述中藥由我院煎藥室監制打包，每日1劑、分早晚2次服用。2組患者統一治療觀察時間為3個月。

1.4 觀察指標治療前后抽取所有患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，經離心分離血清處理，-20 ℃條件下保存待檢。治療前后收集患者24 h的尿液，經離心分離上清液處理，-20 ℃條件下保存待檢。①血糖控制情況：采用血糖儀檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)，采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；②腎功能相關指標：采用堿性苦味酸法檢測血肌酐(SCr)水平，采用紫外-谷氨酸脫氫酶法檢測血清尿素氮(BUN)水平，采用放射免疫法檢測雙縮脲比色法檢測UAER水平，雙縮脲比色法檢測24 h尿蛋白定量；③血清炎性因子：采用酶聯免疫吸附法測定MCP-1、IL-6、TNF-α。

1.5 療效判定標準顯效：患者糖尿病腎病相關癥狀和體征完全消失，SCr、UAER降低幅度≥50%；有效：患者糖尿病腎病相關癥狀和體征明顯好轉，SCr、UAER降低幅度≥30%；無效：患者相關癥狀和體征未見明顯好轉或有加重的趨勢，SCr、UAER降低幅度<30%[4]。

1.6 統計學方法定量數據用均數±標準差描述，行t檢驗；計數資料用百分比描述，行χ2檢驗，P<0.05 表示差異具有統計學意義。數據采用SPSS 23.0統計軟件包處理。

2 結果

2.1 2組患者總有效率比較治療組總有效率明顯高于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后總有效率比較 (例，%)

2.2 2組患者血糖控制情況比較治療后，2組FBG、PBG、HbA1c水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降幅度明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血糖指標比較 (例，

2.3 2組患者腎功能、UAER、24 h 尿蛋白定量比較治療后2組SCr、BUN、UAER、24 h 尿蛋白定量水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降幅度明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腎功能、UAER、24 h 尿蛋白定量比較 (例，

2.4 2組患者血清炎性因子水平比較治療后2組MCP-1、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降幅度明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清炎性因子比較 (例，

2.5 不良反應此次治療過程中研究組出現2例頭暈、1例皮疹、1例胃腸道反應，對照組出現1例頭暈、1例皮疹、1例胃腸道反應，2組不良反應相比，差異無統計學意義(P>0.05)，且癥狀輕微均可耐受，未經特殊處理，患者自行好轉。

3 討論

DN若未經早期有效治療，腎臟結構和功能障礙進一步加重，將引發患者心血管疾病和終末期腎衰竭。但早期DN患者無典型臨床表現，III期才出現微量尿蛋白，當腎臟損傷加重，腎小球功能出現衰退現象時，腎功能各項指標異常，UAER、24 h 尿蛋白定量增高[5]。由于持續血糖控制欠佳，炎性反應激活，其中趨化因子、黏附因子和前炎性因子水平高度陽性表達，促進腎臟組織損傷以及病理性改變[6]。現代醫學認為[7]，DN治療應該嚴格控制血糖和積極防治并發癥，對于長期血糖控制不良的患者應考慮聯合用藥，干預腎臟進行性損害，延緩腎功能衰竭進展。二甲雙胍是臨床上用藥頻率最高的降糖藥物，通過提升胰島素敏感性增高外周葡萄糖利用度，降低肝糖輸出，抑制胃腸道攝取葡萄糖等作用機制降低血糖，效果可觀，且不易引發低血糖現象[8]。近年來，大量臨床研究證實[9,10]中藥輔助治療DN效果顯著，可恢復患者腎功能，很大程度上降低該病帶來的危害。中醫觀點中[11]，DN可歸于“消渴癥”“腎病”“水腫”等范疇，認為其發病機制與氣陰兩虛、瘀血阻滯等密切相關。患者氣虛致血運不足，水液運化無力。陰虛則脈道不充，血行緩慢津液不足，加上久病傷絡，更加重瘀血內阻，導致患者如熱狀、水腫、尿蛋白、口干而渴。因此治療時應在辨證論治的基礎上兼顧以上，以益氣固精、滋腎養陰以及活血化瘀為主[12]。

平堂一號由山藥、川牛膝、生地黃、黃柏、赤芍、土茯苓、蒲公英、白花蛇舌草、車前子、石膏、生大黃、澤蘭、仙鶴草、知母、益母草等組成。用藥配伍以滋腎消渴、利尿消腫、消炎解毒、益氣補陰的中藥為主，配合清熱涼血、活血祛瘀的藥物，泄補共濟，既能抗炎清毒、延緩腎功能衰竭，又能補陰清熱、改善腎臟血流量。此次研究結果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組，說明二甲雙胍聯合平堂一號方治療DN的臨床療效明顯優于二甲雙胍單一治療。且研究結果也顯示，治療后治療組FBG、PBG、HbA1c水平下降幅度明顯高于對照組，說明中西結合降糖效果可靠，考慮原因為平堂一號中山藥、川牛膝、生地黃、黃柏、赤芍、知母等均具有降血糖的功效。除此之外，本次方劑主要圍繞腎臟的生理功能，對DN的危險因素進行干預。早期DN患者除了糖尿病之外無其他典型臨床癥狀，能較早提示腎損傷的指標為微量白蛋白，能反映腎功能受損嚴重程度的指標為SCr、BUN。當SCr、BUN、UAER以及24 h 尿蛋白定量水平顯著升高時提示患者腎功能衰竭可能，由此可準確反映出晚期DN的進展程度[13]。大黃、土茯苓具有降SCr、BUN的作用，常用于治療各類腎炎和腎功能損傷，而車前子、黃柏、澤蘭、益母草、山藥等利尿、祛濕及消蛋白作用較好，對于DN所致的尿蛋白攻補兼施，祛邪的同時益氣補腎。因此治療后治療組SCr、BUN、UAER、24 h尿蛋白定量水平下降幅度明顯優于對照組。

大量研究已經證實[14,15]，炎性因子與糖尿病以及DN的發生發展休戚相關，糖尿病發病可使多種炎性因子異常激活，引發炎性反應以及各類血管病變。當糖尿病患者長期血糖控制不良，造成胰島素抵抗、糖代謝異常以及腎臟血流動力學改變，血糖波動與腎臟損傷相互作用，誘導細胞內發生氧化應激反應，激活核因子kB，從而調控MCP-1、IL-6、TNF-α等炎性因子高度表達，加重糖尿病患者炎癥反應及腎臟損傷，導致DN發生[16]。趨化因子MCP-1隨糖尿病患者腎功能逐漸惡化而遞增，能夠趨化單核細胞、巨噬細胞定向移動并聚集在腎組織內，還可以促進黏附因子、炎性因子釋放，參與患者腎小球硬化進展[17]。而IL-6、TNF-α均屬于前炎性細胞因子，IL-6主要通過單核、巨噬細胞等自發或者誘發，對機體炎癥反應和眾多病理生理過程都具有重要作用。一方面可對血管內皮細胞產生作用，增加血管通透性，還可調控黏附因子、凝血因子或其他細胞因子高表達從而參與炎癥反應；另一方面可增強細胞的異常激活和增殖，使細胞凋亡的速度加快，促進腎小球系膜細胞增殖，參與腎臟病理性過程[18]。TNF-α參與了機體炎癥反應和免疫功能調節，主要由單核、巨噬細胞產生，另外長期血糖升高而產生的糖基化終末產物也可誘導TNF-α合成和釋放[19]。劉雪峰等[20]研究表明該因子還可經由腎臟各結構以自發或誘發的方式合成、釋放。TNF-α對腎臟內皮細胞、腎小球細胞、系膜細胞等均具有一定細胞毒性，且還會引起腎臟氧化應激反應，TNF-α高表達可直接加快腎臟受損。生地黃、黃柏、蒲公英、白花蛇舌草、仙鶴草、生大黃、知母、益母草等具有抗炎、解毒以及抗氧化、清除氧自由基的功效，可緩解腎臟炎癥、氧化應激反應。此次研究結果顯示，治療后研究組MCP-1、IL-6、TNF-α水平下降幅度明顯優于對照組。表明平堂一號確實可以降低炎性因子水平，促進腎功能恢復。此次研究顯示2組患者藥物不良反應發生率差異不明顯，表明二甲雙胍和平堂一號聯合運用于DN的治療時，不僅臨床療效得以提升，安全性也同樣可靠。但考慮到此次研究樣本量偏少，所得出的不良反應特性有一定的偏倚可能，還需擴大樣本數量進一步驗證。

綜上所述，二甲雙胍聯合平堂一號治療DN效果顯著優于二甲雙胍單一治療，證實中西結合、聯合用藥可以提高患者血糖控制滿意度，降低尿蛋白，控制腎臟炎性反應，從而減輕患者腎功能損害，延緩DN疾病發展進程，值得臨床治療參考運用。