關愛“玻璃人”，讓生命不脆弱

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每年4月17日是“世界血友病日”。血友病是一種終生疾病，致病原因主要是遺傳。病人像玻璃一樣脆弱，不能摔、不能碰、處處要留心，稍不注意就會血流不止。血友病出血，大多發生在關節，那是大于11級的疼痛（等同于分娩）。因此，血友病是世界衛生組織公認最折磨人的疾病。尤其是兒童，他們從小就要忍受這樣的痛苦。很多患者由于沒有合理的預防而造成關節損傷，甚至殘疾和癱瘓，直接影響血友病患者的生活質量。血友病是一種怎樣的疾病？能不能治療？血友病患者還能像正常人一樣生活嗎？

從出生起，馬特的血液里就缺少一種凝血因子，這導致他的凝血功能不全，任何的碰擦、關節磨損，都可能引發出血，如果不治療，等待馬特的只有殘疾甚至死亡。這是一種什么疾病呢？

出生于美國的馬特，他的家族中沒人患有出血性疾病，當他的父母得知自己剛出生兒子因為基因變異患有血友病病時，頓時感到天昏地暗。他們開始翻閱大量有關血友病的資料，下定決心要讓馬特盡量快樂健康地成長。

進幼兒園后，馬特發現了自己的與眾不同，因為只有自己戴著頭盔、護腕和護膝。馬特的父母經常來幼兒園給小朋友們耐心的講解什么叫做血友病，小馬特為什么需要頭盔、護腕和護膝來保護自己。馬特這才知道，為什么自己需要經常打針（補充凝血因子）、一出血父母就會十分緊張（血液不能自行凝固）、關節會經常腫大（關節反復出血引起的）。在得知馬特的病情后，許多小朋友的家長都到幼兒園附近的醫院獻血，希望能夠幫助血友病患者。

血友病到底是一種什么樣的疾病？為什么馬特和健康的小朋友相比如此不同？

什么是血友病？

血友病早期在歐洲被稱為“出血病”，還有一個尊貴的稱號叫“皇室病”，這是由于它曾在歐洲好些國家的皇族中長期流行之故。

1840年2月，21歲的維多利亞女王和她的表哥阿爾伯特結婚，當時誰也沒有想到，這場婚姻會給她的個人生活帶來巨大的不幸。由于維多利亞本人是血友病攜帶者，女王把這種病遺傳給了子女。他們一共生下了9個孩子，四男五女，其中3位王子都是兩歲左右發病，稍有磕碰就會出血不止。當時的醫學界對此毫無辦法，連最高明的醫生也束手無策，結果3個王子都短命早夭。存活下來的幼子利奧波德親王也是血友病患者，而5位公主雖個個健康美麗，但次女艾麗斯公主和幼女貝亞特麗絲公主是血友病基因攜帶者。歐洲各王室之間歷來有通婚的習俗，于是不少國家的王子都前來求婚，他們都為能得到維多利亞女王的女兒而感到無上的光榮和自豪。然而當她們先后嫁到了西班牙、俄國和歐洲的其他王室后，她們所生下的小王子也都患上了這種怪病。這件事把歐洲許多王室都攪得惶恐不安，這位“歐洲祖母”導致了歐洲王族內至少10名血友病患者和6名攜帶者。血友病成了歐洲皇室揮之不去的噩夢。

歐洲皇室完整而精詳的家譜，給醫學遺傳學家留下了珍貴資料。目前，科學家已經揭開了血友病的秘密。

血友病是一組遺傳性凝血功能障礙帶來的出血性疾病，血友病包括血友病A、血友病B和遺傳性凝血因子XI缺乏三種類型。其中血友病A是由于凝血因子VIII缺乏引起;血友病B是由于凝血因子IX缺乏引起;遺傳性凝血因子XI缺乏是由于凝血因子XI缺乏引起。血友病A、血友病B和遺傳性凝血因子XI缺乏的比較發病率為16：3：1。

血友病是我國2018年5月發布的《第一批罕見病目錄》收錄的121種罕見病之一，我國的血友病的社會人群發病率為5～10/10萬，嬰兒發生率約1/5000，血友病A約占85%，血友病B約占15%，遺傳性凝血因子XI缺乏則極其少見。

血友病的發病機制

血友病A和血友病B的遺傳方式相同，都是性染色體隱性遺傳，男性發病，女性傳遞。女性的染色體為XX，男性染色體為XY，該病的基因就位于細胞中的X染色體上。

因為男性只有一個X染色體，只要X染色體上出現了這種致病基因，就在劫難逃，一定會發病;而女性的性染色體是XX，女性只有2條X染色體都攜帶這種致病基因情況下，才會發病;如果只有一條X染色體攜帶這種致病基因，攜帶致病基因的X染色體可以被另外一條健康的X染色體所代償，所以并不會發病，只是攜帶者，但這條有致病基因的染色體會繼續遺傳給她們的子女。在下一代中，她們的兒子中有1/2的人會發病，而女兒中又有1/2的人成為血友病的基因攜帶者，繼續向下遺傳。

遺傳性凝血因子XI缺乏的遺傳方式為常染色體不完全隱性遺傳。男女均可患病。

血友病A除遺傳方式發病，還可由基因突變所致。另外，還可能繼發于肝硬化、肝炎等肝臟疾病、肝癌轉移、肝外癌轉移、某些血液病，如急慢性白血病、淋巴瘤等以及系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、尿毒癥，這些由繼發而來的血友病稱為獲得性血友病。

血友病如何分型？

根據患者出血的嚴重程度及其血漿FVIII活性（FVIII∶C），FIX活性（FIX∶C）的水平，國內將血友病A/B分為4型：

1、重型（活性<1%）表現為自發性反復出血，見于關節、肌肉、內臟、皮膚、黏膜等;

2、中型（活性1～5%）表現為有自發性出血，多在創傷、手術后有嚴重出血;

3、輕型（活性5～25%）表現為無自發性出血，創傷、手術后出血明顯;

4、亞臨床型（活性25～45%）表現為常在創傷、手術后有異常出血。按照癥狀輕重、凝血因子活性水平分為輕度、中度與重度，不同程度的血友病出血情況也不同。

血友病有哪些癥狀？

血友病是一組出血性疾病，患者無法正常凝血，容易導致大量出血。血友病患者可能經常流鼻血或月經周期出血嚴重。而血友病患者出血可能會危及生命。很多人并不知道自己或孩子患有血友病，尤其是像馬特一家那樣沒有家族史的情況下。

如果有以下出血癥狀就要警惕了，應該及時去醫院就診：

★ 包皮環切術后長時間出血;

★ 瘀傷過多;

★ 關節腫痛;

★ 肌肉腫脹;

★ 外傷后牙齦、舌頭或口腔出血過多（尤其見于嬰幼兒）;

★ 拔牙或其他侵入性牙科手術后嚴重出血;

★ 外傷或手術后嚴重出血。

如果出現以下癥狀則應該立即撥打急救電話：

★ 長時間的、無法控制的出血——無論是大量出血還是自然滲出——特別是在受傷、免疫接種或外科手術或牙科手術后;

★ 有任何內出血的跡象，如意識、警覺性、記憶力發生變化，或呼吸困難（注意：這些癥狀也可能是與血友病無關的其他疾病的跡象）。

如果發現以下癥狀，也應咨詢醫生：

★ 任何與特定傷害或事件無關的出血事件;

★ 關節或肌肉的疼痛、腫脹、發熱或發紅。

出血可發生在任何部位

關節腔出血和肌肉血腫是血友病患者深部出血的特點，常常發生于重型血友病患者。肌肉血腫部位以腓腸肌、股四頭肌、臂肌、前臂肌、腰大肌等處多見。關節腔出血也是血友病特有的癥狀之一，其發生率約為70%。其中以膝關節最為常見，其他常受累的關節依次為：肘、踝、肩、髖和腕等。

中樞神經系統（CNS）、呼吸道和胸腔出血是血友病患者致死的重要原因，其中CNS出血致死最為常見，外傷是其常見的誘發因素。泌尿道出血較常見，約發生在20%的中、重型患者，50%的輕型患者，常發生在腎、輸尿管及膀胱等部位。消化道出血少見，可發生在胃和腸道。

終身需要治療

到目前為止，血友病沒有根治的辦法，但通過替代治療給患者輸注正常人的血漿或濃縮凝血因子，增加患者凝血因子的活性水平，可以有效地消除患者的癥狀。

各部位出血的治療和注意事項

替代治療應根據出血部位及出血的嚴重程度進行，而早期、足量治療可有效改善出血。

血尿提示泌尿系統出血，應及時到專業醫院進行治療，來院之前可多飲水、口服止血藥物、小蘇打等簡單處理，避免尿道堵塞。

嘔血、便血提示胃腸道出血，及時到專業醫院進行治療，來院之前應禁飲食，可口服止血藥物、抑酸藥物，如云南白藥、去甲腎上腺素、奧美拉唑等，注意脈搏情況。

拔牙后出血不止、舌下或咽部血腫形成，易出現呼吸困難，可危及生命，需就近醫院及時處理，常無有效、簡便的急救措施，盡可能局部壓迫減緩血腫擴大，爭取急救時間。

顱內出血常是血友病患者的死因，通常因外傷引起。因此，患者出現頭痛、惡心、嘔吐、抽搐、言語及活動障礙等情況，需及時、就近處理，以減少頭部活動為主，可頭戴冰帽減緩出血，爭取急救時間。

脊柱、腰肌出血可能會非常嚴重，導致截癱、肢體活動障礙，但通常不會危及生命，避免嚴重并發癥發生，應及時專業醫院就診，就診前應盡可能保持臥位，避免劇烈搬動，可局部冰敷。

皮膚黏膜出血，多發生于輕傷之后，表現為持續滲血，可長達數日或數周之久，如皮膚紫癜或瘀斑、鼻出血、刷牙后出血等。傷口小者局部加壓5分鐘以上大部分可止血;傷口大者，用紗布或棉球蘸云南白藥粉、凝血酶、去甲腎上腺素等敷于傷口，加壓包扎;凝血酶50 U于生理鹽水中，當口腔、皮膚、包皮損傷部位出血時，可外用止血，療效較好。

RICE法——輔助止血方法

RICE法作為血友病患者關節和肌肉出血時的輔助治療，雖然不是有效止血的首選措施，但可以適當幫助減輕疼痛和出血：

Rest—關節急性出血期，患側肢體盡可能體息12～24小時或更長;

Ice—在出血關節或肌肉表面局部冰敷，減輕腫痛、減少炎癥的發生;

Compression—使用彈性繃帶在出血部位局部加壓以幫助收縮血管和減緩出血：

Elevation——抬高患肢超過心臟的位置有助于降低血管內壓力、減緩出血。

預防治療有什么好處？

因為各種凝血因子都有其半衰期，第VIII因子的半衰期是8至12小時，第IX因子的半衰期是18至24小時，因而輸入血漿或濃縮凝血因子的療法，只能暫時消除患者癥狀。所以，患者還需要進行預防性治療。預防性治療即在患者沒有出血的情況下，定期向體內補充凝血因子，防患于未然。預防治療可明顯減少出血次數，尤其是避免威脅生命的出血事件;明顯減緩關節損害程度與進度，進而避免殘疾;明顯改善生活質量。

目前普遍認為，在首次出現關節出血后開始預防治療，患者成年后可逐漸終止預防治療。而在成人期開展預防治療的目的在于針對性地治療某種嚴重出血后的組織損傷，使其獲得恢復時間，獲得比按需治療更少的出血次數，減少疼痛，改善生活質量等。

如何進行血友病的家庭治療？

血友病患者和家庭成員接受正規訓練后，在家中對可能或已經出現的出血進行預防、評估和治療，這種方式稱為家庭治療。凝血因子放置在2～8℃的冰箱內，切忌冷凍，注意每日觀察冰箱溫度，確保在正常溫度范圍內。

血友病患者和（或）家屬應真實、準確、詳盡的記錄出血及治療情況，包括：基本信息（姓名、年齡、血友病類型、何時開始治療），出血部位，使用凝血因子名稱、劑量、批號，治療效果，給予哪些急救措施等，這些信息能夠幫助醫務人員了解患者的家庭治療情況，督促患者能夠更加規范的進行治療，提高患者治療依從性，更為患者提供個體化治療方案提供依據。另外，凝血因子的名稱、批號每次要記錄清楚，這樣可以追溯產品來源，確保患者使用安全。

比如小馬特，在父母的呵護和周圍人的關愛中，血友病并沒有對他的生活造成太大的影響。只要做一些調整，馬特仍然可以像其他孩子一樣快樂地長大。馬特不能踢足球和玩曲棍球，但是他可以從游泳和高爾夫中尋找運動的樂趣;他跟隨父母到過很多地方旅行，不過之前需要與旅館協商，請他們提供保存馬特藥物的干冰;他從6歲開始練習如何給玩具熊打針，7歲便能夠給自己注射凝血因子，這讓他可以離開父母，進入大學生活。

血友病患者的康復治療

顧名思義，就是指重新恢復健康。是綜合、協調地應用各種措施，消除或減輕病、傷、殘者身心、社會功能障礙，達到或保持最佳功能水平、增強自立能力，使其重返社會、提高生存質量。在血友病患者進行骨關節置換手術、骨折穩定期，及其他軟組織松解手術的術前和術后，康復運動是必要的。

1術前應當做什么？

★ 術前應充分了解手術類型和相關并發癥;

★ 進行增強患肢及其他肢體肌力的訓練;

★ 學會深呼吸及咳嗽，預防術后臥床引起的肺感染;

★ 了解術后應用的康復訓練方法，如床上及轉移活動、關節活動、助行器的使用等。

2術后應當做什么？

★ 物理治療：

★ 冷療：冷療不僅能降低軟組織溫度，同時可減輕術后軟組織腫脹，并進一步減輕疼痛。術后第一天即可使用冰袋，置于手術部位的周圍，每天1～2次，每次15～20分鐘，7～10天為一個療程。

★ 經皮神經電刺激：外科手術對關節及軟組織創傷相對較大，術后疼痛較重。該療法可作為藥物止痛的輔助治療。每次30～60分鐘，每天1～2次，7～10天為一個療程。

★ 體位擺放

★ 增強肌力的訓練

★ 增強關節活動范圍的訓練

★ 負重練習和步態訓練

★ 功能獨立訓練

注：具體訓練方案必須由康復醫師和治療師依病情而定。

血友病的預防

由于本病目前尚無根治方法，因此預防更為重要。血友病的出血多與損傷有關，因此預防損傷是防止出血的重要措施，如向患者家屬、學校、工作單位及本人普及有關血友病出血的預防知識。對于活動性出血的患者，應限制其活動范圍和強度。一般血友病患者，應盡量避免劇烈或易損傷的活動、工作、運動，減少出血的危險;建立遺傳咨詢，嚴格實施婚前檢查，加強產前診斷，是減少血友病發生的重要手段。

國內的血友病現狀

據統計，我國目前已經注冊登記的血友病患者不到2萬人，考慮漏診和未注冊等情況，我國血友病患者實際人數估計超過10萬名。是罕見病目錄下患病人數最多的病種。

中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院血栓止血診療中心暨中國血友病協作組組長楊仁池指出，我國血友病患者的診斷和治療水平都已經得到顯著提升，但疾病管理還存在很大的問題。血友病可以說是所有罕見病中最特別的一種，血友病的治療其實并不復雜，接受規范化預防治療，足劑量注射凝血因子，可以預防出血的發生，血友病患者也能像普通人一樣，正常生活、學習和工作。

中國血友病管理目前存在的困難有哪些？楊仁池指出，一是血友病患者的支付能力和支付途徑，二是患者的依從性還要提高。受經濟條件限制，我國很多血友病患者只能做到按需治療。按需治療，即在患者因關節內出血發生或者疼痛后，及時補充凝血因子避免疼痛和繼續出血。但長期按需治療的血友病患者，關節嚴重損害的比例仍為90%。

在楊仁池看來，兒童血友病患者的預防性治療格外重要：“通過預防性治療，能夠減少關節和肌肉出血，維持跟正常人一樣的生活，讓孩子健康成長，最后變成為一個對社會有用的人。”

楊仁池表示：“過去數年來，我國在血友病疾病管理上取得了巨大進步，一個最重要的體現就是醫保政策方面。2017年以后國家醫保將兒童預防性治療用藥納入醫保支付范圍。”2017年，國家新版目錄調整對基因重組因子VIII的臨床應用限制，甲型血友病的兒童患者、出血時的成人患者對基因重組因子VIII的使用均已納入醫保范圍，這也意味著血友病群體接受規范化預防治療成為可能。

不過，楊仁池也強調：從國家層面政策的出臺到各省市實際執行，要受到不同地區不同醫保預算的影響，目前在天津、深圳等地，政策執行較好，而在經濟較差地區，醫保落地遇到很多現實難題。

另外，從全國范圍來看，許多血友病患者仍集中在三級醫院就診，不利于從根本上解決偏遠地區血友病患者看病不方便的問題，同時也造成三級醫院醫療資源緊張。對此，楊仁池強調，結合血友病疾病診療特點，圍繞患者預防、治療、康復、護理等不同需求提供科學、持續、高效的診療服務，以更好覆蓋更多偏遠地區血友病患者，對繼續完善血友病分級診療政策非常有意義。

定期隨訪很重要

相較于其他大病，血友病的特點在于它是一個終身性的疾病。血友病患者的定期隨訪非常重要，不管是按需治療還是預防治療，都需要定期進行關節評估并進行治療用藥方案的調整，否則藥的劑量不夠了或者過量了，都會影響治療效果。楊仁池指出，血友病治療用藥方案應該保持動態調整，患者用藥的劑量要結合患者的藥代動力學特點、運動狀態、整體健康狀況進行綜合評定。但在實際診療過程中，仍然有很多患者及其家庭不重視定期隨訪，對此，楊仁池表示：“給予患者個體化的實時跟蹤是提供最佳治療的前提。人民群眾是自己健康的第一責任人，對于血友病患者群體來說更是如此。如果忽略了定期隨訪，對于患者來說，其實是很大的損失。”

現在的馬特怎樣了？

在高中時，馬特成為了救護小隊志愿者，學會了一些急救方法，包括心肺復蘇術。大學時，他選擇了心理學，并在畢業后接受了14個月的訓練，最終成為了一名注冊護士。馬特工作的醫院正是他小時候接受治療的醫院。像其他所有的護士一樣，他每次值班都需要連續工作12個小時，而且沒有一次在值班室因為出血而早退。這讓許多同事都不知道馬特患有血友病。工作之余，馬特還加入國家血友病基金會的志愿者團體，通過演講和回信來讓更多的血友病患者看到正常生活的希望。他鼓勵患有血友病的孩子參加夏令營，體驗成長的樂趣，探索生活中的未知，同時也教他們如何避免自己受到傷害和處理緊急情況。

可見，一個出生時即被“判刑”的孩子能夠健康成長，這是現代醫學帶給人們的福祉，也充分說明：只要對這個病有了足夠的認知，只要對治療有良好的依從性，絕大部分血友病患者都可以過上正常人的生活。

雖然馬特終身都需要補充血凝素第八因子，通常一周3次，如果他的關節出現問題，可能需要連續幾個月每天接受注射。但他總是保持著樂觀的心態，他相信科技和醫學的進步能夠讓一切變得更加方便和安全。在馬特小時候，推完60cc的凝血因子需要15分鐘，而如今的制劑不過6毫升，使打針的時間縮短了不少;采供血機構的規范讓血友病患者感染艾滋病和丙肝的幾率大幅度下降;基因和干細胞技術的不斷突破可能讓這種疾病變得可以治愈。血友病會眾生跟隨患者，但是隨著醫學的進步，它已經不再是殘酷的判決。

新上市的凝血因子替代療法有哪些改進？

凝血因子替代療法挽救了很多血友病患者的生命。目前替代療法使用的凝血因子可以是重組蛋白，或者是從血漿中提取的凝血蛋白。它們可以作為預防療法或者在出血事件發生時作為急性療法。重組FVIII和FIX可以具有和血漿中提取的凝血因子類似的半衰期，或者延長的半衰期（EHL），延長的半衰期能夠讓患者接受治療的頻率降低。例如，拜耳（Bayer）公司在2018年8月獲得FDA批準上市的Jivi（BAY94-9027）就是一種通過聚乙二醇修飾延長半衰期的重組FVIII。在臨床試驗中，它的半衰期是對照組的1.4倍。

雖然大多數血友病患者的癥狀可以被替換缺失的凝血因子控制，但是患者體內出現替換因子抑制劑（對藥物產生的抗體）是替代療法可能出現的最嚴重的并發癥之一。體內產生抑制劑的患者需要接受免疫耐受誘導（ITI）療法，用高水平的凝血因子讓抑制劑飽和。但是如果ITI不適用或者失效，患者可以接受旁路制劑的治療：例如重組凝血因子VIIa（NovoSeven;諾和諾德）或者抗抑制劑凝血復合體（FEIBA，夏爾）。它們可以直接激活因子X，從而繞過對FVIII和FIX的需求。

2017年11月，羅氏研發的Hemlibra（emicizumab）獲得FDA批準上市。這是接近20年來第一款治療產生FVIII抑制劑的A型血友病患者的新療法。Hemlibra是一種雙特異性抗體，它能夠模擬FVIII的功能，將凝血因子IXa和X結合在一起。Hemlibra不但是第一款獲批的皮下注射血友病療法，而且是首款治療血友病的非凝血因子療法。2018年10月，FDA批準Hemlibra用于治療不含FVIII抑制劑的A型血友病患者，大幅度拓展了適用于接受Hemlibra治療的患者范圍。與FVIII替代療法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血風險，而且可以給患者提供在每周、每兩周，和每四周接受皮下注射的選擇，這大幅度提高了患者接受治療的靈活性。

鏈接：

1什么是抑制物？

部分血友病患者在接受外源性凝血因子治療后，體內會產生針對外源性凝血因子的抗體，這種抗體可以中和輸注的凝血因子，降低凝血因子止血或預防出血的有效性，這種抗體亦稱為抑制物。

抑制物的產生是血友病患者治療過程中一種嚴重的并發癥，它可以使現有的替代治療效果降低甚至無效。抑制物的產生與患者所擁有的基因突變類型有關。產生抑制物后的止血措施主要為旁路制劑治療。免疫耐受誘導治療是唯一可以清除抗體的方法，但是存在著治療周期長、需要頻繁靜脈穿刺、費用昂貴等問題。對于血友病B患者，產生抑制物后的再次接觸FIX的過敏反應及ITI中可能出現的腎病綜合征，加大了治療的難度。

2如何診斷抑制物？

由于抑制物的發生多在前100個暴露日尤其是前50個暴露日，因此需要進行以下監測：

◆ 抑制物監測時機

★ 每5個暴露日直到20個暴露日;

★ 每10個暴露日直到50個暴露日;

★ 每年兩次直到150個暴露日。

◆ 隨診監測

★ 每半年至1年1次;

★ 臨床療效降低時：止血效果下降，出血頻繁;

★ 圍手術期：手術前必須進行抑制物檢測;

★ 轉換藥物類型時。

◆ 發現抗體陽性時

★ 定期復查;

★ 測定凝血因子回收率。

3抑制物如何處理？

抑制物的產生是血友病患者治療過程中一種嚴重的并發癥，它可以使現有的替代治療效果降低甚至無效。抑制物的產生與患者所擁有的基因突變類型有關。產生抑制物后的止血措施主要為旁路制劑治療。免疫耐受誘導治療是唯一可以清除抗體的方法，但是存在著治療周期長，需要頻繁靜脈穿刺，費用昂貴等問題。對于血友病B患者，產生抑制物后的再次接觸FIX的過敏反應及ITI中可能出現的腎病綜合征，加大了治療的難度。

基因療法：血友病患者的新希望

目前有幾種在研基因療法試圖恢復內源FVIII和FIX的表達，從而減少出血事件。基因療法的優勢在于它們可以減少接受預防性因子替代療法的頻率，甚至完全消除預防性因子替代療法的需求。治療血友病的基因療法可以分為兩種：

一種利用AAV載體幫助在患者體內表達缺失的FVIII或者FX。例如BioMarin公司開發的valoctocogene roxaparvovec（BMN270）通過AAV載體幫助在肝細胞中表達FVIII。該療法在臨床1/2期試驗中能夠將患者年出血率降低97%，而且患者FVIII用量平均減少96%。Spark Therapeutics公司類似的基因療法SPK-8011在1/2期臨床試驗中也將A型血友病患者年出血率降低了97%，并且患者的FVIII需求降低了97%。Spark公司與輝瑞（Pfizer）公司聯合開發的SPK-9001在治療B型血友病患者的1/2期臨床試驗中也表現處良好療效，將患者年出血率降低了98%。能夠顯著降低患者的出血率并且消除因子替代療法的需求，對患者來說，無疑是改變他們生活的好消息。不過這種基因療法也有它自己的風險，通常對于產生FVIII和FIX抑制劑的患者來說，這些基因療法并不適用。不過Spark公司已經開發了一種針對攜帶FVIII抑制劑患者的新型AAV基因療法，這種名為SPK-8016的基因療法已經獲得FDA的IND批準。另外，對AAV載體的免疫反應可能降低免疫療法的療效，并且讓患者通常無法第二次接受基因療法。

另一種基因療法試圖使用基因編輯手段，糾正患者體內編碼FVIII或FX的基因上的錯誤，從而達到恢復凝血因子表達的目的。目前Sangamo Therapeutics公司基于鋅指核酸酶的SB-FIX療法已經獲得批準進行1/2期臨床試驗。

免疫療法：適用性更廣泛

Bioverativ公司正在開發一種雙特異性抗體，用于治療A型血友病患者（該公司已被賽諾菲收購）。Apitope公司正在開發一種抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17），用于治療產生FVIII抑制劑的A型血友病患者。這些產品都處于研發初期。

Alnylam和賽諾菲公司聯合開發的fitusiran是一種siRNA療法。它靶向抗凝血酶III（ATIII），這是一個內源性凝血抑制劑。通過降低ATIII的生成，fitusiran可以提高血液的凝結能力。與Hemlibra一樣，fitusiran也可以通過皮下注射施藥。而與Hemlibra不同的是，fitusiran的適用性更為廣泛，它可以用于治療A型和B型血友病患者，不管他們有沒有生成凝血因子抑制劑。目前，fitusiran在2/3期臨床試驗中接受檢驗。

與之相似的策略是靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的在研療法，它們也可以用于治療A型和B型患者，不需考慮抑制劑生成問題。目前領先的在研療法是諾和諾德的concizumab，它是一種人源化單抗，通過抑制TFPI來提高凝血酶的生成。2019年7月，在澳大利亞墨爾本舉行的2019年第27屆國際血栓與止血學會年會（ISTH2019）上，公布了concizumab兩項臨床研究的積極數據，結果證實了concizumab在A型血友病患者（Explorer 5研究）和存在抑制劑的A型和B型血友病患者（Explorer 4研究）中的良好安全性以及預防出血事件的臨床概念驗證。此外，皮下注射可能會改善依從性，從而獲得更好的治療結果。基于II期研究中收集到的知識，包括基于保守療效的個體劑量遞增方案，諾和諾德已經為關鍵性III期臨床研究開發了優化劑量和試驗設計。