阿托伐他汀鈣片近紅外光譜一致性檢驗模型的建立

李劉煒，曾文珊，韓瑩

廣州市藥品檢驗所，廣州 510160

阿托伐他汀鈣是一種高選擇性3-羥基-3-甲基-戊二酰酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、冠心病、混合性高血脂癥和高膽固醇血癥伴有動脈粥樣硬化患者［1］。近年來，伴隨人們生活方式和飲食習慣的變化，我國高血壓合并冠心病的發(fā)生率逐年提高［2］，而阿托伐他汀鈣片在降低病人的血脂和維護心血管方面起著重要作用［3］,故近年來其在臨床上的用量呈逐年增長趨勢［4-6］。某些不法商家為了牟利而生產假劣藥品，不僅對服用患者的身體造成危害，并且破壞了藥品流通市場的秩序。因此需要一種簡便快速篩查藥品質量的方法，提高打假的命中率，使藥品監(jiān)管的界限增大［7］。

近紅外光譜分析技術以其簡便、快速、高效、綠色、重復性好、穩(wěn)定性好、無損分析、應用范圍廣、可實時在線分析等優(yōu)點，可應用于藥品的定性和定量快速篩查，在藥品監(jiān)管和打假方面發(fā)揮著重要作用［8］。一致性檢驗是一種圖譜比較法，通過比對參考光譜與未知光譜的一致性指數（CI）限值，便能快速判定待測樣品是否與已知樣品為同一廠家生產的結論［9］。

本文采用近紅外光譜技術結合一致性檢驗方法，建立進口化學藥品阿托伐他汀鈣片一廠一品一規(guī)快速定性篩查模型，用以監(jiān)測該產品在流通環(huán)節(jié)的質量安全及對不同生產廠家的產品進行快速鑒別。

1 儀器與試藥

1.1 近紅外光譜Matrix-F 型傅里葉變換近紅外光譜儀（配有1.5 m 長的固定光纖探頭，德國Bruker公司）；InGaAs 型檢測器；OPUS7.8 光譜分析軟件；光譜采集：中檢院統(tǒng)一測樣光譜軟件。

1.2 試藥隨機選取60 批(編號A1～A60)經進口通關檢驗合格的阿托伐他汀鈣片（見表1），由國外A 公司生產，規(guī)格10 mg/片；另2 個通過仿制藥一致性評價廠家（B 公司、C 公司）各10 批次阿托伐他汀鈣片（編號B1～B10，C1～C10），規(guī)格均為10 mg/片，均購自藥店。

2 方法與結果

2.1 光譜采集環(huán)境環(huán)境溫度18～26℃，空氣濕度＜70%。

表1 試藥信息表

2.2 光譜采集從60 批A 公司生產的阿托伐他汀鈣片中選取50 批（編號A1～A50）樣品作為建模采集樣，每批次隨機選取6 片，去除包裝后采用直接接觸方式，以儀器內置背景作為參比，在12 000～4 200 cm-1區(qū)間進行掃描，分辨率為8 cm-1，每次測量掃描32 次，每批樣品測試6 次，共采集300 張原始圖譜（見圖1）。

2.3 一致性模型的建立采用上述掃描得到的A 公司生產阿托伐他汀鈣片300 張近紅外原始光譜作為參考光譜，建模參數條件：預處理方法為二階導數+矢量歸一化，平滑點17，判別分析譜段為9 000～7 500 cm-1、6 900～5 600 cm-1和5 000～4 250 cm-1，最大CI 設定為6，譜段優(yōu)化后建立一致性模型（見圖2）。

2.4 一致性模型的驗證將剩余的10 批（編號A51～A60）A 公司生產的阿托伐他汀鈣片近紅外光譜圖作為驗證光譜，用于檢驗該模型的預測能力，結果驗證光譜最大CI 均＜6，能通過模型識別，說明了模型具有一定的準確性（見圖3）。

另取2 個通過仿制藥一致性評價國內廠家生產的阿托伐他汀鈣片各10 批（編號B1～B10，C1～C10）按上述方法分別采集近紅外光譜圖作為驗證光譜，進一步驗證模型的專屬性。結果兩個廠家的樣品識別均為不通過，驗證光譜CI 均＞6（見圖4），說明所建一致性模型具有一定的專屬性，能快速鑒別A 公司和其他企業(yè)生產的阿托伐他汀鈣片。

3 討論

3.1 判定譜段的選擇由譜圖（圖1）可以看出，近紅外光譜段在12 000～9 500 cm-1之間沒有明顯的吸收峰，多為基線漂移，而在4 200～4 000 cm-1的邊緣譜段易受到儀器噪聲的影響顯得雜亂，同時避開水分吸收峰7 000 cm-1附近的波長區(qū)，最終選擇譜段為9 000～7 500 cm-1、6 900～5 600 cm-1及5 000～4 200 cm-1作為建模判定譜段。

由圖5 結果顯示，原始光譜經二階導數加矢量歸一化前處理后，原研藥與其他兩家仿制藥處理后的光譜圖存在一定的區(qū)別，在7 100cm-1～7 300 cm-1、6 000cm-1～6 100 cm-1、5 100 cm-1～5 400 cm-1等波數區(qū)間均存在不同程度的區(qū)別，特別在7 164cm-1及7 219 cm-1波數附近A 公司生產的原研藥光譜圖存在兩處明顯的吸收峰，而兩家仿制藥光譜圖則沒有。另在5 119 cm-1和6 050 cm-1波數段附近B 公司和C 公司生產的仿制藥均存在較強的吸收峰，而原研藥卻基本沒有吸收峰，說明仿制藥與原研藥在處方、生產工藝、藥用輔料等方面存在一定的差異。

4 結論

本文利用近紅外光譜法，通過光譜預處理的優(yōu)化，建立了A 公司生產的阿托伐他汀鈣片一致性檢驗模型（CI=6），該模型可區(qū)分原研企業(yè)與其他生產企業(yè)生產的阿托伐他汀片，并適用于假劣藥品的現場快速篩查鑒定。