慢性胰腺炎臨床病程與MDT策略探討

朱佳慧 鄒文斌,2 胡良皞 廖專,2

1海軍軍醫大學第一附屬醫院消化科，上海 200433；2上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 CP作為一種進行性的慢性疑難疾病，病程總體上有疼痛先發，而后依次出現內外分泌功能障礙及多種并發癥的特點。由于其病程復雜多樣，診治策略目前爭議頗多，涉及多學科協作治療(MDT)。MDT指能夠獨立為某一特定患者提供診治意見的不同專業專家，在特定時間(線上或線下)共同討論患者診治方向，是目前復雜性疾病的有效診治模式。CP的MDT一般從生活方式干預和藥物治療開始，進而討論內鏡治療、外科治療或兩者的聯合治療。本文擬對MDT在CP中的應用現狀做一綜述，結合長海醫院CP診治的MDT經驗，以期提升CP病程管理質量。

隨著醫療技術的不斷發展，疾病的治療理念也日漸更新。傳統的三級診療模式難以滿足患者對提升生活質量的需求，多學科診治(multidisciplinary treatment，MDT)應運而生。MDT指能夠獨立為某一特定患者提供診治意見的不同專業專家，在特定時間(線上或線下)共同討論患者診治方向[1]，它與傳統會診工作的不同之處在于MDT具有相對固定的多學科團隊和特定的工作流程，以患者為中心制定個體化、規范化、連續性的綜合治療方案。目前MDT被廣泛應用于重癥患者和慢性病管理中[2]。CP作為一種慢性進行性疾病，具有臨床病程復雜、并發癥多、診治模式多樣及治療成本高的特征。新版CP診治指南(2018，廣州)[3]提出CP的治療是內科、外科、消化內鏡、麻醉科和營養科等多學科綜合治療。筆者匯總MDT在CP診治中的現狀，為CP的MDT規范化提供參考。

一、CP的臨床病程

CP是一種受遺傳和環境雙重因素影響的疾病，在西方國家和日本，CP主要與過量飲酒(49%～90%)[4]和吸煙(53%～75%)有關[5]。而在我國以特發性CP(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)最為常見，大樣本研究發現，ICP、酒精性CP(alcoholic chronic pancreatitis，ACP)中分別有57.1%和39.8%患者存在致病基因突變，且突變對病程產生顯著影響[6]。

腹痛是CP病程中最常見的臨床表現，有腹痛癥狀的患者占比80%～96%[7]。西方數據顯示，32%患者出現反復發作的疼痛，與胰管結石、狹窄或復發性胰腺炎有關，53%患者出現持續性疼痛，與胰腺實質病變有關[8]。在我國一項長期大樣本隊列研究中，31.2%患者出現復發性急性胰腺炎，29.6%患者出現反復疼痛，僅7.7%的患者沒有發生腹痛[4]。

CP可導致胰腺內外分泌功能障礙。外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)癥狀通常出現在胰液分泌減少90%的情況下，表現為消化不良導致的脂肪瀉、體重減輕和脂溶性維生素缺乏。PEI的發生與CP的類型有關。例如在西方國家中，ACP、特發性青年型CP以及特發性老年型CP患者，從確診到脂肪瀉出現間隔時間分別為16年、24年和18年(P=0.004)[9]。我國ACP和ICP的10年PEI累積發生率分別為22.8%和15.4%[4]。相對于非ACP的CP患者，ACP患者存在較高PEI發生率[10]。隨著胰島由于炎癥和纖維化改變而逐漸被破壞，胰腺內分泌功能受損，表現為胰源性糖尿病(3c型糖尿病)，它一般晚于PEI的發生。Zhu等[11]薈萃分析了15項研究涉及8970例患者，發現CP確診后新發糖尿病的發生率為30%。一項對2011例CP患者的長期隊列研究發現，在CP發病后10、20和50年，糖尿病累積發生率分別為27.9%(95%CI，0.256～0.303%)、45.8%(95%CI，0.418～0.500)和90.0%(95%CI0.754～0.977)[12]。

此外，CP病程中還可伴發骨質疏松[12]、胰腺結石[13]、膽總管下端狹窄[14]、胰腺假性囊腫、胰源性門脈高壓[15]、十二指腸狹窄、脾靜脈狹窄等并發癥，為其病程監控與護理提出了更高要求。CP還增加了罹患胰腺癌的風險，Kirkegard等[16]通過對13項研究的薈萃分析發現，確診5年內CP患者發生胰腺癌的風險較一般人群增加近8倍。我國1.3%的CP患者在中位隨訪時間8.3年后發生胰腺癌，其中發病年齡和抽煙史是危險因素[17]。西方國家1.8%的CP患者在確診后10年內發展成胰腺癌，4%的患者在確診20年后發展成胰腺癌[18]，通過長期病程隨訪可一定程度上預防胰腺癌的發生[16]。

對于CP患者來說，長期規律性隨訪十分必要，目的在于調整治療方案、干預并發癥、進行危險因素分析等研究工作。CP患者應至少每年進行一次評估并進行多學科討論[19]，對于糖耐量異常的CP患者，應每年進行兩次空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測來評估糖尿病發展情況[20]。當癥狀發生變化或出現新的癥狀時，應進行CT或MR檢查以重新評估和治療并發癥。筆者所在海軍軍醫大學第一附屬醫院(長海醫院)通過對大樣本CP患者長時間隨訪發現，我國CP患者最常見的3種并發癥分別是糖尿病、假性囊腫和PEI[21]，不同并發癥的危險因素見表1，CP的病程和并發癥的發展與患者性別、生活習慣、外科手術史、糖尿病情況以及內鏡、外科治療情況等關系密切，涉及多個科室共同干預。

表1 慢性胰腺炎常見并發癥及其危險因素

二、CP疾病MDT團隊組成

1993年Ihse等[25]首次在慢性胰腺疼痛管理上提出MDT診治模式，21世紀初Wagner[26]預見性地提出了MDT是慢性病最成功的干預方式，近年來世界范圍內多個國家成立了CP研究小組，包括荷蘭、美國、德國、瑞士和匈牙利。MDT組織形式多樣，主要包括多學科會議(multidisciplinary meetings，MDMs)、多學科診所(multidisciplinary clinics，MDCs)、電話會議和在線多學科專家小組[27]。對于線下的MDMs來說，團隊包括主持、專家組和秘書。專家組可以分為核心成員和支持成員，核心成員包括消化科醫師、內鏡醫師、外科醫師、影像科醫師和病理醫師，其目標是早期發現CP、消除病因、治療胰腺狹窄和結石等；支持成員包括營養學家、藥劑師、檢驗科醫師、疼痛專家、中醫醫師、內分泌醫師、心理學家和社會工作者，其目標是定期隨訪患者、管理后遺癥及并發癥、行為督促(戒煙戒酒)。雖然支持成員不直接參與治療決策，但對改善患者的生活質量起到至關重要的作用。秘書主要負責篩選出需要進行討論的患者，并在討論前將患者相關信息文件整理分發至參會人員，以及在討論后將專家組意見匯總給床位醫師。主持常由高級別專家組成員兼任或者醫院指定，負責整個MDMs的管理。

CP的MDT團隊工作內容分為會前工作、會議和會后工作3個階段。會前工作主要是選擇病例、收集相關信息(臨床信息、影像學資料、檢驗資料和病理資料)，并將其整理發送給MDT相關成員預覽，目的在于縮減會議時間、確保信息完整、控制參加人數和討論的病例數。會議一般分為4個步驟，包括對臨床信息和檢查結果的總結，對臨床結果的討論，對診斷和管理的建議，以及對下一步工作的確定。會后由秘書或協調員記錄討論結果，并與床位醫師溝通落實相關工作(圖1)。

線上多學科專家小組以荷蘭胰腺炎研究小組為代表，成立了一個全國性24 h線上急性壞死性胰腺炎患者的多學科專家組，包括4名放射科醫師，4名胃腸病學專家和7名外科醫師，94%的參與者肯定了多學科專家組的價值[28]。

三、CP的MDT診治策略

1．CP的多學科診斷：目前對于所有疑似CP的患者均建議行MRCP[29-30]。但由于CP的發生可能早于影像學改變(如胰腺鈣化、導管擴張和萎縮)，1/5的急性胰腺炎患者和1/3的復發性急性胰腺炎患者將發展為CP[31]，因此如何進行CP的早期診斷目前備受關注。另外前期資料的薈萃分析發現，在診斷CP時，合并內、外分泌功能不全患者分別占10%～33%和10%～13%[32]，18%～71%的患者合并有骨量減少的表現[12,33]，因此血糖、胰腺外分泌功能以及骨密度的檢測不應忽視。

2．CP的多學科治療：目前CP治療一般從生活方式干預和藥物治療開始，進而是內鏡或外科治療，或兩者的聯合治療。CP發病原因多樣，病程在不同患者間存在一定差異，根據具體原因，治療有不同側重。治療的主要目的是緩解腹痛，延緩胰腺內、外分泌功能減退，提高患者生活質量。

圖1 慢性胰腺炎多學科會議開展流程圖

腹痛的多學科治療計劃可包括藥物治療、內鏡介入、外科手術、心理治療和行為治療等。長海醫院根據胰腺炎病程中是否有急性胰腺炎發作將疼痛分為4型。(1)復發性急性胰腺炎：急性胰腺炎反復發作(>2次)；(2)反復發作性腹痛：多次腹痛發作但血淀粉酶無明顯升高(<正常值上限3倍)；(3)復發性急性胰腺炎+反復發作性腹痛；(4)慢性胰源性腹痛：呈持續性(>8 h/d或每次發作持續2個月以上)或頻繁發作性腹痛(>2次/周)。CP急性發作的腹痛治療同急性胰腺炎的治療；存在慢性腹痛癥狀的患者應進行止痛，一般使用乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為一線非阿片類鎮痛藥，根據疼痛的嚴重程度逐漸升級。單純采用藥物治療的疼痛緩解率為33%～50%[34]。國外數據顯示有61%的CP患者需要至少一次內鏡介入治療[35]，其目的在于解決膽胰管狹窄、胰液引流不暢的問題。40%～75%的CP患者最終選擇外科手術治療，術后疼痛緩解率為72%～86%[36]。我國內鏡治療更為普遍，內鏡治療的比例大于外科治療的比例[37]。在一項對國際胰腺科醫師的調查中，針對胰管擴張和結石，59%的醫師選擇內鏡治療，29%選擇手術[38]。不同的選擇意味著多學科討論的必要性。目前公認的治療方式是具有全局理念的藥物-內鏡-外科階梯化治療，但針對不同類型的CP的外科治療時機目前存在爭議，需要多學科專家進一步討論得出[27]。長期的疼痛會給患者帶來焦慮，而患者的心理狀況又對疼痛的感受和治療效果有所影響，與患者生活質量密切相關，因此經神經內科醫師會診后神經調節劑、抗焦慮藥和抗抑郁藥可以適當納入CP患者心理治療中[39]。行為治療包括戒煙、戒酒和低脂飲食等。飲酒和吸煙都是導致疾病發展的因素，在兩因素共同作用下其危險性呈現倍增效應，推動CP病程進展[35]。近年來隨著全胰切除術后胰島自體移植、針灸以及神經阻滯等新的CP疼痛干預方案的出現，CP患者有了更加多樣的選擇，也讓更多學科的專家參與到CP的診治研究中來。

針對PEI，目前普遍使用胰酶替代療法以及營養治療[40]。胰酶治療具有劑量依賴效果，隨餐服用，能夠改善CP患者的營養狀況。10%～15%的CP患者需要口服營養液，5%需要額外的腸內營養，1%需要腸外營養[41]。營養素的調整最好根據營養科醫師建議，一般限制脂肪，適當增加碳水化合物比例。另外，在CP內鏡或手術治療前也應補充額外營養[42]。對于胰腺內分泌功能異常的治療即3c型糖尿病的治療，其管理與2型糖尿病相似[43]。對于有癥狀的假性囊腫首選內鏡或外科引流，十二指腸梗阻和膽道狹窄的治療首選內鏡介入，脾靜脈血栓的治療可選擇內鏡介入或脾切除術，一般不建議使用抗凝藥物[43]。

雖然目前尚無延遲或延緩疾病進展的療法，但通過多學科模式對病程管理控制，能夠延緩疾病進程，給患者帶來更多希望。

四、長海醫院CP疾病MDT經驗

2005年長海醫院消化科成立了CP臨床研究團隊，主要任務為建立CP電子數據庫和樣本庫，定期開展隨訪工作。自成立以來，該團隊在國內率先開展胰管結石體外震波碎石等多項新技術，首次建立適合我國人群的碎石標準化流程，在國際上率先提出碎石并發癥分級分類標準，目前碎石例數超過8 000例；在國際上率先開展子母鏡聯合治療胰腺結石等技術，現年均治療CP患者超過2 000例，取石成功率>80%，腹痛緩解率>88%。

長海醫院CP的MDT以消化內科為主導，聯合影像科、病理科、檢驗科、胰腺外科、營養科和內分泌科等多學科。長海醫院影像科是國內最早開展胰腺薄層CT和MRI的單位之一，能夠準確并早期發現胰腺微小病變，為疾病分期和治療方式選擇提供重要依據，提出胰泌素-MRCP檢查能夠提示胰腺外分泌功能的觀點，定期開展疑難病例討論，溝通優化臨床診治策略[44]；病理科開展胰腺組織病理和穿刺細胞學，結合超聲內鏡優勢，進行胰腺組織穿刺，有效鑒別腫塊型CP和胰腺癌；檢驗科在國內早期開展檢測IgG4，有效鑒別自身免疫性胰腺炎；與胰腺外科開展多學科門診，對可疑腫瘤患者先進行內科穿刺，病理明確診斷后再考慮外科手術，避免良性疾病進行剖腹手術，也有效地提高了胰腺癌患者的手術切除率，對于多次內鏡下治療無效或伴有并發癥(如膽道梗阻、胰腺假性囊腫、十二指腸梗阻、門脈高壓伴出血)時盡早評估手術可能性，并積極治療可有效緩解患者痛苦。長海醫院成立了上海市胰腺疾病研究所，在該平臺下開展胰腺疾病基礎與轉化研究，如系統闡明我國CP患者的主要致病基因突變譜，擬研制檢測試劑盒用于CP臨床篩查；檢測CP患者腸道菌群，發現其多樣性改變與PEI相關[45]；引入氫呼氣試驗、糞彈力蛋白酶檢測試劑盒，解決國內無胰腺外分泌功能有效檢測方法的短板。另外聯合支持科室，如內分泌科醫師出具具體的血糖個體化調節策略，風濕科醫師通過檢測骨密度，早期有效對患者骨質疏松進行管理，營養科醫師調整患者腸道菌群，補充腸內營養等。

五、展望

目前國內MDT策略主要分為門診和醫療中心兩類，可由某一科室主導，也可是多個科室互補模式。上海市自2009年試點開展MDT，使疾病診治更為及時、準確和全面，取得了良好的社會效益。2010年北京協和醫院率先成立了我國第一支胰腺疾病MDT團隊，在胰腺疾病診治方面進行不斷探索。長海醫院消化科CP的MDT策略能夠給國內其他單位提供較好的參照。由于我國與西方國家CP在發生發展上有所差異，因此不能全盤借鑒，而是需要探索出一種符合我國疾病特征的MDT模式，既要考慮病變的病因、位置及分布，也要考慮各單位自身的硬件條件及擅長、偏好。但目前在CP診治過程中還存在救治理念不統一、相關學科介入時機不明確、并發癥處理不完善、局限在中心大醫院、隨訪工作不完善等問題。隨著社區醫院的發展，CP的病程監控和隨訪工作制度的完善，MDT有望成為CP病程的首選管理模式，具體獲益還需國內其他中心的參與和大樣本研究證實[43]。

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