急性胰腺炎早期液體復蘇策略的現狀與困惑
——中西醫結合認識匯通的啟示

金濤 黃偉,2 夏慶

1四川大學華西醫院中西醫結合科 四川省急性胰腺炎中心，成都 610041；2四川大學華西醫院臨床研究管理部生物樣本庫，成都 610041

【提要】 液體復蘇是急性胰腺炎早期治療的重要支持手段，但目前關于補液時機、補液量、液體種類和復蘇目標等具體內容尚有爭議。臨床實踐也常常面臨液體不足和補液過多的兩難困惑。本文結合急性胰腺炎早期液體復蘇的研究進展，從中醫氣血津液基礎理論氣血相互關系及變化角度，將中西醫關于液體復蘇的認識融合匯通，提出“三階段兩步走”的早期液體復蘇方案，為進一步優化液體復蘇策略提供新思路。

AP是常見的急腹癥之一，全球發病率逐年升高[1]。AP約20%為SAP，表現為持續性器官功能衰竭(persistent organ failure，POF)或多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率> 40%[2]。目前尚缺乏針對AP的特異性治療藥物[3]，早期積極綜合救治是降低SAP病死率的關鍵，液體復蘇是其中最重要的支持治療手段之一[4]。早期液體復蘇可以減輕全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，降低胰腺壞死，保護器官功能，但也一直存在積極性與限制性補液的爭議，面臨液體不足或過負荷的困惑[5]。如何優化液體復蘇策略以更好地保護器官功能是下一步的主要方向[6]。自上世紀六十年代以來，國內以吳咸中院士為代表的老一輩專家開創了中西醫結合治療AP為主的急腹癥學科方向[7]。筆者所在四川大學華西醫院中西醫結合科、四川省急性胰腺炎中心名老專家蔣俊明教授將傷寒六經辨證和溫病衛氣營血辨證思想運用于AP[8]，總結形成AP發病機制的熱病觀、熱病理論的辨證觀以及益活清下的治療觀[9]，傳承實踐至今三十余載，運用中醫溫病理論指導西醫補液，糾正陰液耗損，使SAP早期中西醫結合綜合救治的療效躍居國際領先水平[10-11]。本文結合目前AP液體復蘇現狀和進展，融合匯通中西醫理論認識之結合點，對進一步液體復蘇策略的優化可能具有一定啟示。

一、AP病情嚴重程度分級與中醫病機演變特點

AP不同病情嚴重程度與預后直接相關， POF[12]和感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)[13-14]是影響病情嚴重程度的主要因素。因此，在2012修訂版亞特蘭大指南[15]和基于決定因素分類[16]的AP疾病嚴重程度分型的基礎上，2018美國胃腸病協會指南[4]把AP分為輕癥(無系統性和局部并發癥)、中度重癥(出現急性壞死物或液體積聚等，無POF)和重癥(并發POF)。最新的大樣本臨床研究證實早期的POF是導致患者死亡的最主要因素[11,17-19]，而隨著對手術時機的更精確把握和微創干預等方式進展[20]，IPN已得到較好的處理，晚期POF、死亡[11,18]和遠期并發癥[21]逐漸減少。本中心大樣本研究顯示，在中西醫結合早期綜合治療[11]和外科選擇性經皮導管引流和腹膜后胰腺壞死切除術的開展下[17,22]，發病48 h內即入院的SAP患者病死率<20%，傳統的死亡雙峰逐漸趨近消失，被早期的單峰所取代(圖1)。

圖1 大樣本重癥急性胰腺炎數據揭示器官功能衰竭(A)和病死率(B)早期單峰特征(引自文獻[11])

中醫將AP定性為熱病，多種因素引起胰腺腺泡細胞內鈣超載、氧化應激、線粒體能量代謝障礙、內質網應激、胰酶過早活化、核轉錄因子激活、細胞程序性死亡和損傷相關分子模式一系列細胞內事件(氣機郁滯)[23-25]，激活相關炎癥通路(郁而化火)，發展到SIRS (結聚成毒成瘀)、POF甚至MODS(熱毒熾盛，毒瘀內蘊，或彌漫三焦致氣血敗亂，多臟衰微，終致內閉外脫，亡陰亡陽)[2]。蔣俊明教授以“郁”、“結”、“閉”、“衰”概括了SAP早期的中醫病機特點，以“氣”和“血”運動變化的不同狀態為主線貫穿AP的整個病程，提出早期SAP辨證分期：肝氣郁滯證、腑實熱結證、熱毒熾盛證、內閉外脫證，并制定了“六腑以通為用”的治則和“益活清下”的治法(圖2)。

圖2 急性胰腺炎病因病機與中醫辨證分期

二、AP早期液體復蘇現狀與中西醫認識匯通

(一)AP早期液體復蘇的現狀與困惑

1．積極性與限制性補液之爭：低血容量[26]和組織低灌注[27]是AP早期基本病理生理特征。患者早期出現血液濃縮和脫水現象，嚴重者可出現血容量不足或低血容量性休克，進而器官灌注不足導致器官功能衰竭甚至死亡。回顧性研究[28-31]發現早期積極的液體復蘇可減輕SIRS、器官功能衰竭和胰腺壞死等臨床結局。然而，近年來前瞻性針對預測SAP的研究結果與其相反，早期積極輸入液體量更大的患者其POF(尤其是呼吸系統并發癥)[32-33]、局部并發癥[34]、膿毒血癥[35]和病死率[33,36]顯著增加。本中心基于SAP的前期研究也發現，血液濃縮和早期(入院24 h內)快速輸液與POF相關[37]；經過初始液體治療后，入院時仍有血液濃縮接受早期快速液體治療的患者無創呼吸機支持的使用率增加，平均住院天數延長[38]。

兩者研究結果的不一致帶給液體復蘇臨床實踐較大困惑，分析可能與以下幾個方面有關：(1)對“早期”定義模糊。液體復蘇強調盡早是公認的觀點，多個指南也推薦24 h內患者更受益，但是大多研究僅描述自納入后(自急診或病房)24～72 h內的補液情況，少有描述發病時間和總體病程時間。因此，液體復蘇啟動的時間在AP病程所處的階段差異較大[28,30]。Thomson[39]認為早期快速的晶體輸入可能是有益處的，但在稍晚的階段快速補液可能帶來有害的結果。本中心前期研究發現，入院后6～8 h對液體治療無反應的患者病情更重，并且無法從更多的液體治療中獲益[40]，也支持AP補液的時間依賴性。(2)患者病情嚴重程度不同。回顧性研究大多采用2012年以前的分級標準，重癥患者本身的異質性就偏大；前瞻性研究大多納入輕癥或非重癥患者，臨床結局改善明顯[34,41]，而針對SAP患者的研究并不多，樣本量較小。(3)液體復蘇指標不一致。目前研究使用心率、平均動脈壓、尿量、血細胞比容和血尿素氮等常規臨床參數來指導液體治療[36,40,42-46]，不同研究采用的指標不一致，可能是單個參數或多個組合。并且評估容量狀態的指標與評價液體復蘇效果的指標混淆，即未區別是否需要補液和能不能補液，導致液體復蘇有始無終。

2．器官功能支持的相互平衡：早期POF是SAP死亡的主要原因[47]，且與POF個數和持續時間相關[11]。早期常見的器官功能衰竭類型依次為肺、腎、心，呼吸功能衰竭在SAP發生率最高，遠遠超過腎和心。但是一旦出現腎和心功能衰竭，患者死亡的風險明顯增加[11,17-18]。液體不足導致低血容量性休克、急性腎損傷和非梗阻性腸系膜缺血，液體過多又會造成肺水腫、心力衰竭、腹腔間隔室綜合征[48-51]。毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)的發生加重了組織水腫和相關器官功能障礙，增加了液體治療的風險。在早期階段，額外的復蘇液體可能停留在血管內并維持血容量，而隨后當SIRS持續，自我調節和補償機制的失控導致內皮細胞活化，血管內皮細胞屏障破壞，非白蛋白類蛋白滲出到組織間隙，加重組織液回流障礙，額外的液體更有可能停留在間質，血容量不太可能得到補充，SIRS向POF或MODS進展。SAP患者常表現出持續性的低血容量狀態以及器官灌注不良，而更容易接受臨床更多的液體治療[37,52]。當患者病情越重，對液體治療反應不良，液體潴留越多，預后越差[40,53]。因此，對于SAP患者，早期階段應快速液體復蘇維持血容量，而隨著CLS加重，則需要對繼續補液的風險獲益進行慎重的評估。

(二)中醫氣血津液理論對AP液體復蘇應用的啟示

AP早期表現為血液濃縮或者血容量不足的現象，屬于中醫血和津液(陰質)失常(圖3)。中醫氣血津液基礎理論認為，血主要由營氣和津液組成。津液是血生成中的陰質部分，意味著當某種原因導致血逸脈外，其變化主要是津液。AP為熱病，具有易耗氣傷津的特點，《靈樞·熱病》曰：“實其陰以補其不足”，即通過補液來補充津液，從而達到實陰的作用。正所謂火旺水虧、補水救火的治療理念，與現代醫學關于液體復蘇治療在很大程度上不謀而合。同時氣血的相互關系認為，“氣為血之帥，血為氣之母”，正如《內經·癰疽篇》中“津液和調，變化而赤為血。……陰陽已張，因息乃行。”若氣血失調或衰竭，推動無力則加重器官功能障礙。該觀點在以下研究中得到支持：SAP患者更容易出現液體潴留，經過初始液體復蘇仍存在血液濃縮患者，后續的液體治療并不能明顯改善病情，甚至可能加重呼吸衰竭[38]；CLS是SIRS進展到POF或MODS的關鍵橋梁[54]。

圖3 氣血津液與毛細血管滲漏

綜上所述，受中醫氣血津液理論啟發，可以發現氣血均衰、氣多血少(氣>血)或氣血均衰、氣少血少(氣<血)兩種表型是臨床補液面臨最兩難的情況。結合最新的研究進展，提示CLS可能是氣衰開始的一個表現，是早期液體治療的分水嶺。當氣衰發生，此時若繼續快速開放性地補液，存在加重病情的風險，而及時進行評估將有助于下一階段液體方案的調整，比如進行液體反應性的評估可能有助于篩選出既需要補液又能從補液中受益的患者，同時避免液體無反應患者補液過多出現不良反應。這也與最近Machicado和Papachristou[6]推薦早期積極的液體治療應該在首診入院4～6 h內，6 h后預測為SAP的積極補液應該更慎重的觀點相似。

三、AP早期液體復蘇的實踐體會

首先，基于中醫氣血津液理論的啟示，補液應該是一個動態過程，氣與血之間相互關系隨著時間變化而變化，液體容量與液體反應性應動態評估。被動抬腿試驗(passive leg-raising test，PLRT)通過自體血液回輸增加前負荷從而增加心輸出量的方法，在重癥領域研究較多，證實其誘導的心輸出量或每搏輸出量預測患者液體反應性的靈敏度(88%)和特異度(92%)均明顯高于中心靜脈壓(62%，76%)和下腔靜脈直徑變化(77%，85%)等其他指標[55]。本中心一項前瞻性研究[56]結果提示，與常規治療組比較，入院時病情更重的SAP患者采用基于液體反應性的補液方式并不會加重患者臨床結局，PLRT誘導的每搏輸出量變化百分比預測液體反應性效能明顯優于臨床客觀評價指標。因此，筆者提出對SAP患者采取“三階段兩步走”的早期補液策略(圖4)，但也有待于大樣本前瞻性隨機對照試驗進一步驗證。

其次，本團隊基于氣血相互關系在AP不同階段的表型以及前期的研究基礎認為，即使血容量不足尚未通過補液得到糾正，也不應一味地進行過度液體復蘇。膿毒癥指南[57]已經推薦在膿毒性休克的患者中配合使用血管活性藥物。有研究指出平均動脈壓在65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右即可保持組織灌注，SAP患者是否考慮早期液體復蘇配合使用血管活性藥物(如去甲腎上腺素或多巴胺)維持最低平均動脈壓也是未來重要的研究內容之一。另外，SAP合并呼吸衰竭的患者，體外生命支持已被證明有益[58]，除了針對AP病因的治療外，SAP合并呼吸衰竭的治療可能應該參照成人急性呼吸窘迫綜合征的治療指南[59-60]，以限制性補液為主，增加對呼吸功能的保護。

最后，液體種類選擇有待更多的研究。理論上膠體液具有高滲性，有助于將間質內液體回抽入血管腔維持循環[61]，但缺乏前瞻性、多中心、隨機對照試驗等臨床應用證據支持[62-63]。晶體液由于分子量小，擴散速度快，目前是液體復蘇首選的液體種類，其中乳酸林格液能減輕SIRS而受到推薦[64-67]。丙酮酸乙酯具有抗氧化、清除氧自由基物質的作用，且為線粒體能量代謝提供原料，動物實驗證明其在改善細胞功能方面優于乳酸林格液，但是否在AP患者中具有治療作用有待進一步驗證。

圖4 急性胰腺炎“三階段兩步走”早期液體方案

四、結語

一直以來，中醫藥高級別循證證據的缺乏是中醫藥發展的主要制約因素，在AP領域也面臨同樣的問題。利用人工智能將中醫表型數據的采集方法和中醫診斷標準化，提高中醫藥證據的級別；同時結合疾病的分子網絡、基因代謝等特征，從宏觀到微觀全維度闡釋AP，加深對其橫斷面的認識，從而更好地區分患者特征而實施個體化、精準化的治療，是未來研究中西醫結合治療提升AP療效的重要支撐和研究重點。

致謝：感謝四川大學華西醫院中西醫結合科劉詩雨博士、李蘭博士、石娜博士后、鄧力琿副教授以及上海交通大學瑞金醫院毛恩強教授在撰寫本文中的幫助。

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