2009年至2018年我國自身免疫性胰腺炎患者臨床特征分析

吳丹 邱秋 唐亮 劉凱軍 陳東風

1陸軍軍醫大學大坪醫院消化內科，重慶 400042；2重慶市合川區人民醫院消化內科，重慶 401520

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種臨床上較罕見的胰腺疾病，由Yoshida等[1]于1995年首次描述，此后逐漸被認識。AIP分為1型和2型，1型AIP主要以血清IgG4增高，組織學表現為淋巴細胞、漿細胞浸潤，常伴其他器官受累以及對類固醇激素治療敏感等為特征。2型AIP組織學表現為單一胰腺器官受累，伴有胰腺組織內腺細胞上皮病變[2]。AIP的發病機制尚不清楚，涉及多種因素，如遺傳背景或免疫紊亂等。由于AIP臨床表現和影像學特征與胰腺癌相似，易被誤診為胰腺癌而行手術治療[3]，因此AIP的診斷及鑒別診斷非常重要。本研究收集近10年我國醫學數據庫報道的AIP病例資料，總結我國AIP的臨床特征，以提高臨床醫師對AIP特征的認識，減少誤診漏診。

資料與方法

一、文獻檢索

以“自身免疫性胰腺炎、免疫性胰腺炎、IgG相關胰腺炎”為檢索詞在中文數據庫檢索發表于2009年1月至2018年12月間的文獻。數據庫包括中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。納入標準：(1)文獻研究對象全部來自我國大陸的診斷為AIP的患者；(2)納入的研究病例能夠獲取足夠的信息(如年齡、性別、臨床表現、診斷治療及預后等)；(3)來自同一機構的選擇不同時間段的文獻，來自同一機構同一個時間段的選擇綜合病例數最多和信息最完整的一篇。排除標準：剔除重復數據、數據不全、病例數<5例、無法統計病例、個案、綜述類、述評類、薈萃分析和譯本的文獻。最終納入文獻110篇，共計2 364例患者。

二、篩選流程

由2名研究人員對初次檢索的文獻按照擬定標準進行獨立篩選，如有爭議，由第3名研究人員進行投票決定。(1)初篩：通過軟件和人工篩除重復文獻，閱讀文獻題目和摘要篩除明顯不符合要求的文獻；(2)二次篩選：仔細閱讀文獻內容，嚴格按照擬定標準排除不宜納入的文獻；(3)三次篩選：對納入的文獻進一步篩選，避免選擇偏倚。

三、資料提取

提取內容：(1)基本信息，包括第一作者、發表時間；(2)研究對象，包括性別、年齡、地區、臨床表現、合并癥、胰腺外表現、實驗室檢查、影像學檢查、病理表現、治療及預后情況等。

四、數據處理

結 果

一、文獻情況

我國2009年至2010年發表有關AIP文獻7篇，2011年至2012年發表8篇，2013年至2014年發表29篇，2015年至2016年發表21篇，2017年至2018年發表35篇，可見發表數量于2013年起明顯增加，以后每年發表的AIP相關文章數量變化不大。

二、一般資料

2 364例AIP患者中男性1 777例，女性587例，男女比為3.03∶1，年齡14～87歲，平均58歲。報道醫院分布于北京420例，湖北234例，山東217例，浙江162例，上海145例，山西144例，遼寧142例，廣東 117例，江蘇111例，新疆85例，湖南72例，福建71例，其他地區均在50例以下，其中≤10例的地區有陜西、廣西、貴州、海南、寧夏，提示經濟發達地區AIP報道數量相對較多。

三、臨床表現

110篇文獻記錄了2 303例AIP患者的臨床表現，主要表現為黃疸1 412例次(61.31%)，腹痛1 210例次(52.54%)，腹脹不適801例次(34.78%)，體重減輕512例次(22.23%)。其他臨床表現為乏力103例次(4.47%)，皮膚瘙癢75例次(3.26%)，腰背部不適、疼痛68例次(2.95%)，惡心嘔吐62例次(2.69%)，腹瀉54例次(2.34%)，納差厭食44例次(1.91%)，發熱31例次(1.35%)，消化不良25例次(1.09%)，無癥狀110例次(4.78%)。

四、既往病史

2 364例AIP患者中血糖增高或糖尿病420例(17.77%)，有急性胰腺炎發作史57例(2.41%)，飲酒史24例(1.02%)，吸煙史19例(0.80%)，藥物過敏史1例(0.04%)，肺癌病史1例(0.04%)，慢性乙型病毒性肝炎1例(0.04%)。

五、胰腺外表現

2 364例AIP患者中1 185例(50.13%)有胰腺外表現，主要表現為膽道系統受累(膽管炎或膽道梗阻)410例(34.60%)，淋巴結腫大166例(14.01%)，腎臟受累117例(9.87%)，膽囊受累79例(6.67%)，其他少見疾病如干燥綜合征64例(5.40%)，涎腺炎和淚腺炎53例(4.47%)，腹膜后纖維化42例(3.54%)，肺臟受累32例(2.70%)，脾臟受累32例(2.70%)，頜下腺受累28例(2.36%)，潰瘍性結腸炎28例(2.36%)，類風濕關節炎26例(2.19%)，系統性紅斑狼瘡24例(2.03%)，自身免疫性疾病18例(1.52%)，胸腹腔積液17例(1.43%)，唾液腺受累13例(1.10%)，橋本甲狀腺炎8例(0.68%)，過敏性哮喘5例(0.42%)，強直性脊柱炎4例(0.34%)，米庫利茨病4例(0.34%)，過敏性鼻炎4例(0.34%)，血小板減少3例(0.25%)，原發膽汁性肝硬化2例(0.17%)，血管炎2例(0.17%)，垂體炎2例(0.17%)，克羅恩病1例(0.08%)，尿崩癥1例(0.08%)。

六、實驗室檢查

因納入的病例部分未完善所有實驗室檢查，因此各項檢查指標的基數不一致。以檢出率高低為序，依次為IgG4升高74.14%(903/1 218)，CRP升高73.68%(56/76)，IgG升高71.41%(652/913)，血沉加快67.34%(134/199)，總膽紅素升高62.44%(532/852)，ALT、AST升高50.83%(276/543)，CA19-9升高43.85%(453/1033)，類風濕因子陽性42.04%(95/226)，γ球蛋白升高41.83%(128/306)，抗核抗體陽性38.46%(230/598)，血清淀粉酶升高20.74%(217/877)。

七、影像學表現

2 364例患者中行腹部超聲362例次，CT 1 543例次，MRI和(或)MRCP 1 670例次， ERCP 209例次，PET-CT 122例次， EUS 261例次，腹部X線30例次。影像學表現為彌漫性腫大1 108例(46.87%)，局限性腫大517例(21.87%)，其中胰頭腫大265例(11.21%)，胰尾腫大54例(2.28%)，胰體腫大5例(0.21%)，體尾部腫大51例(2.16%)，胰頭及胰尾部腫大2例(0.08%)，胰頭及胰體部腫大1例(0.04%)，未標明腫大部位139例(5.88%)。其他主要表現為胰周假包膜607例(25.68%)，胰腺鈣化73例(3.09%)，胰腺占位68例(2.88%)，胰腺假性囊腫37例(1.57%)，胰腺萎縮13例(0.55%)。CT征象主要為胰腺臘腸樣腫脹，密度減低，動脈期強化程度低于正常胰腺，隨后持續強化，延遲期強化程度接近胰腺實質。MRI表現為胰腺腫大呈T1等低信號，T2等高信號，強化特點同增強CT。其中胰周假包膜樣改變對于診斷AIP較有特征性，提示胰周脂肪組織炎癥和纖維化。MRI在顯示胰腺包膜方面優于CT。胰腺外器官受累最常見是膽管，以膽總管下段炎癥狹窄多見(54/410，13.17%)。

八、病理學檢查

2 364例AIP患者中837例(35.41%)行組織病理學檢查，其中外科手術活檢316例，EUS下穿刺活檢165例，超聲引導下穿刺活檢54例，胰腺穿刺活檢133例，細針抽吸細胞學檢查39例，受累器官活檢47例，未說明活檢方式83例。最終有病理學表現并以此確診的有740例(31.30%)，主要病理表現為淋巴細胞、漿細胞浸潤，胰腺腺泡破壞及萎縮，纖維組織增生， IgG4免疫組織化學染色陽性。行胰腺組織病理學檢查的確診率為88.41%(740/837)。

九、誤診情況

2 364例AIP患者中282例被誤診(11.92%)，其中203例(71.99%)被誤診為胰腺腫瘤，21例(7.45%)被誤診為膽管癌及壺腹癌，18例(6.38%)被誤診為胰腺炎，40例(14.18%)被誤診為其他疾病。

十、治療及預后

2 364例AIP患者中1 312例有明確的治療方式。其中1 092例(83.23%)行單純激素治療，132例(10.06%)行激素聯合手術治療，88例(6.70%)行單純手術治療。予以激素治療的患者共1 224例(93.29%)，包括口服潑尼松(起始劑量10～60 mg/d)或甲潑尼龍(起始劑量60～120 mg/d)，治療4～12周后逐漸減量至維持劑量5 mg/d，920例(70.12%)患者有效用藥后癥狀好轉或者緩解，隨訪時間為0.5～138個月，其中61例(4.65%)患者復發，因停藥后復發21例(1.60%)。12例激素治療效果不佳者行膽總管支架置入術。220例(9.31%)接受手術，手術原因包括誤診為胰腺癌、膽管癌、膽道梗阻等；手術方式包括胰十二指腸切除術、胰腺切除術、胰體尾聯合脾切除術、膽腸內引流術、膽管支架植入術、膽囊切除術等，其中行ERCP減黃14例，膽管引流術減黃10例，術后黃疸改善11例。2例術后發生胰瘺，2例術后手術切口脂肪壞死液化合并感染，1例術后膽漏，2例術后腹腔感染。1例行膽總管空腸吻合術后1年死亡，1例因心臟疾病死亡，1例于隨訪13個月時死于感染。

討 論

AIP是一種由自身免疫紊亂介導的特殊類型慢性胰腺炎。近年來國內關于AIP的研究報道越來越多，但是每篇報道的病例樣本數仍然不多，且研究多集中在臨床病例而缺乏基礎研究。日本文獻報道稱，AIP占所有慢性胰腺炎患者的5%～6%[4]。日本的一項全國范圍調查結果顯示，日本AIP發病率較西方國家高，2016年日本AIP患者估計人數為13 436，總患病率為10.1/10萬人，估計新診斷患者人數為3 984，年發病率為3.1/10萬人[5]。

本研究結果顯示，AIP病例主要集中在華北、華中以及華東地區，原因可能與這些地區經濟比較發達、飲食結構復雜、居住人口密度大以及檢查手段比較先進有關。2011年國際胰腺學會制定了AIP的國際共識診斷標準[6]，強調AIP的5個基本要素，包括影像學、組織學、血清IgG4水平、其他器官受累情況和對類固醇治療的反應。本組資料男女比例與文獻報道基本一致[7]。AIP臨床表現多為梗阻性黃疸、輕微慢性腹痛、腹脹不適和體重減輕，與典型急性胰腺炎的劇烈腹痛、腹脹、惡心嘔吐及較為迅速的病情進展有明顯區別，可以作為臨床鑒別診斷要點之一。AIP最常見的黃疸多為梗阻性，容易與外科性黃疸相混淆，需結合其他表現進行鑒別。本組病例伴糖尿病者占17.19%，Ito等[8]報道，糖尿病可發生在AIP患者接受類固醇治療前(33%)、治療同時(52%)或治療后(14%)。本研究中110例(4.65%)無癥狀AIP患者于體檢時偶然發現，提示AIP的臨床表現特異性不強，值得高度重視。筆者還發現，2.41%患者有急性胰腺炎發作史，因此對反復發作胰腺炎的患者也應該考慮AIP的可能。AIP胰腺外多器官受累較常見，本組高達50.13%，包括膽道系統、淋巴結、腎受累，干燥綜合征、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、Mikulicz 綜合征、腹膜后纖維化等，與文獻報道的1型AIP易合并其他自身免疫相關疾病一致。AIP的實驗室檢查中血清IgG4升高最為多見。有資料顯示AIP患者IgG≥1 800 mg/dL及IgG4≥140 mg/dL是診斷1型AIP的基本條件，血清IgG4水平≥140 mg/dL診斷1型AIP的靈敏度為86%，特異度為90%～96%[9-10]。AIP患者血清肝臟酶譜指標增高，合并梗阻性黃疸時肝功能變化更明顯，應重視與多種原因所致肝臟損傷、膽管炎癥、梗阻及腫瘤等疾病相鑒別。本組中43.85%患者CA19-9水平升高，但升高幅度通常低于胰腺癌患者。此外，42.04%患者自身免疫標志物類風濕因子陽性，提示AIP與系統性免疫紊亂有關。

影像學檢查仍是診斷 AIP 最重要的手段，CT、MRI、EUS檢查及超聲造影已被廣泛應用于AIP的診斷。本組AIP影像學表現中胰腺呈“臘腸樣”彌漫性腫大最具特征性，占46.87%，21.87%呈局限性腫大，與文獻報道一致[11]。AIP的CT表現為延遲增強，病灶密度不均勻，靜脈期可有不均勻強化；MRI表現為胰腺病灶呈T1加權低強度，T2加權輕度增強；MRCP顯示胰管較長的狹窄(超過胰管長度的1/3)，但無遠端導管擴張，還可發現膽總管較長段狹窄，但膽管壁均勻增厚，甚至出現膽管壁強化，與膽管癌表現有明顯區別。當AIP以胰腺局限性增大為突出表現時與胰腺癌鑒別較困難。有資料報道，1992年至2005年間接受胰十二指腸切除術治療的胰頭腫塊患者中約4%是AIP[9]，因此二者鑒別極其重要。有報道，PET檢查可以對兩者鑒別提供參考，但假陽性率較高[12]。此外，影像學檢查還可發現胰腺外病變，對診斷AIP，特別是IgG4相關性AIP有重要價值[13]。組織病理學是診斷AIP的金標準，典型表現為胰腺漿細胞浸潤、IgG+細胞明顯增加(>50個/高倍視野)；胰腺組織中纖維組織增生，典型者出現“席紋狀”。EUS-FNA近年來廣泛應用于AIP的診斷，值得推薦[14]。

AIP的治療方案主要是糖皮質激素，可使用大劑量皮質類固醇，強的松龍0.6～1.0 mg·kg-1·d-1或強的松40 mg，1次/d，連續4周，以后逐漸減量[15]。日本共識建議，初始口服潑尼松劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，1次/d，連續2～4周，隨后每隔1～2周劑量減少5 mg，采用維持劑量(5.0～7.5 mg/d) 治療3年[16]。有資料顯示，53%的患者在停用類固醇激素后復發[17]，1型AIP復發較2型AIP更常見[18]。除類固醇藥物外，現有新的證據表明其他免疫調節劑和利妥昔單抗對于復發或類固醇抵抗的AIP患者也有效果[19]。AIP的手術指征是類固醇激素治療后胰腺腫大沒有減輕，黃疸無顯著改善，不能完全排除胰腺癌等[20]。臨床上應該在和患者充分溝通后決定進行胰腺腫塊切除術，以改善患者癥狀且盡量獲得病理證據及制定后續治療方案。絕大多數AIP患者對類固醇激素治療反應好，總體臨床預后佳。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突