心臟黏液瘤23例臨床病理特征分析

劉銀華，巫永志，王素芬，宋 紅，徐國祥，何 雷，盧林明

心臟原發腫瘤非常罕見，發病率0.001%～0.03%，其中以心臟黏液瘤(cardiac myxoma, CM)最多見[1]。近年來，經體檢或其它術前檢查發現無臨床癥狀的CM逐漸增多。雖然國內外對CM進行了不少研究[2]，但主要集中在超聲診斷與外科治療方面，而對CM的臨床病理特征、組織起源及病因研究較少。本文回顧分析23例CM臨床病理資料，并結合文獻探討其臨床病理特征、組織起源及病因、診斷、治療及預防，以期進一步提高對其的認識。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年9月～2019年4月皖南醫學院弋磯山醫院心胸外科行手術治療的23例CM，臨床資料通過查閱存檔病案包括患者性別、年齡、臨床癥狀、既往史、超聲、術中所見腫瘤部位等；通過電話或手術醫師交流，共21例獲得隨訪資料，時間3～81個月不等。病理資料通過數據庫查詢，重新復習HE切片、調取蠟塊補充部分免疫組化標記及特殊染色，并聯系臨床手術醫師留取近期新鮮標本組織。

1.2 方法所有組織均經10%中性福爾馬林固定48 h以上，石蠟包埋，4～5 μm厚切片，HE染色，AB/PAS特染，免疫組化SP法標記EMA、vimentin、SMA、S-100、CD34、CD31、Calretinin、HBME-1、Ki-67，所有抗體及檢測試劑盒均購自福州邁新公司。參照試劑盒說明選取相應陰、陽性對照。留取的3例新鮮組織標本經2.5%戊二醛固定液保存。

1.3 統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計數資料以百分比表示(%)，兩組或多組率比較采用Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床特征23例CM中，男性7例，女性16例，男女比為1 ∶2.3，年齡29～74歲，平均56.7歲(表1)。12例無循環系統癥狀，經體檢或其它手術術前檢查心臟彩超發現；11例因不同程度心悸、胸悶，經心臟彩超診斷。既往病史有Ⅱ型糖尿病4例，高血壓4例，高血壓、糖尿病1例，惡性腫瘤(腸癌、肺癌、乳腺癌)3例，二尖瓣反流4例，腦梗及血管栓塞4例。均未發現皮膚色素沉著和內分泌過度活躍等卡尼復合癥(Carney complex)病史。所有病例心臟彩超均示心臟占位性病變，中高等回聲團塊(圖1)，考慮黏液瘤(其它性質不完全排除)。腫瘤位于左心房21例，右心房1例，左室流出道1例。單發19例，多發性4例。隨訪21例患者均健在、無復發。

表1 23例CM例臨床病理資料

圖1 心臟占位性病變，中高等回聲團塊

2.2 病理特征

2.2.1眼觀 23例CM中單發者19例，腫瘤直徑2.5～8.0 cm(平均5.5 cm)；多發者4例，腫瘤直徑1.0～9.0 cm，其中1例直徑1.0 cm腫瘤表現為左室流出道菜花樣有蒂新生物。部分新鮮手術切除標本，表面光滑、切面呈淡黃色透明狀(圖2)。經10%中性福爾馬林固定48 h后呈息肉/結節狀或乳頭/分葉狀，切面質韌呈膠凍樣，伴有出血或壞死時可呈暗紅色(圖3)，有時可伴膠原化及鈣化，有蒂或無蒂，蒂部可見心肌組織。

②③④⑤⑥⑦⑧

2.2.2鏡檢 23例CM依據腫瘤表面有無乳頭狀結構分為：10例為乳頭/分葉狀(圖4)，息肉/結節狀13例。組織學依據腫瘤細胞與基質組成排列方式：單細胞、條索樣、血管瘤狀，以及所占比超50%分為：單細胞型(4例)、條索型(6例)、血管瘤型(13例)(Fisher確切概率法，P=0.275)。CM由富于嗜酸性基質及散在分布其中的梭形或星芒狀黏液瘤細胞組成，瘤體表面瘤細胞明顯聚集(圖5)。瘤細胞單個散在或聚集成團，排列呈條索狀或管樣結構，由單層或多層細胞構成相互交錯復雜的網，可有或無裂隙形成的條索，似條索狀血管結構，呈雞爪樣外觀，可有或無管腔，由數層細胞組成，無血管內皮細胞，其內可見紅細胞。還有的形成血竇樣結構，其內充滿紅細胞，呈血管瘤樣改變。CM組織間質內出血明顯伴含鐵血黃素沉積、淋巴細胞浸潤，以及膠厡化、鈣化等改變。

2.2.3特殊染色及免疫表型 23例CM間質嗜酸性基質AB染色均為淡藍色(23/23)；瘤細胞表達EMA(1/23)、vimentin(23/23)、SMA(12/23)、S-100(1/23)、CD34(23/23)(圖6)、CD31(23/23)、Calretinin(19/23)(圖7)、HBME-1(5/23)、CD68(14/23)，Ki-67增殖指數1%～10%。

2.2.4透射電鏡 3例新鮮CM組織瘤細胞呈單核，核膜內褶，線粒體卵圓形，豐富的粗面內質網及絲狀束于周邊排列，可見游離核糖體、高爾基復合體及半透明電子絮狀物，可見由原始細胞構成的“環狀結構”，不連續細胞連接裝置，類似于未分化的間充質樣細胞(圖8)。

3 討論

3.1 臨床特征CM是心臟原發性腫瘤中最常見的腫瘤之一(約2/3)，可分為家族性和散發性[3]。家族性以多發病灶為主，發病年齡輕，男性多于女性，是一種染色體顯性遺傳疾病，少數伴有心外病變，表現為皮膚、外陰、眼瞼黏液瘤，皮膚黏膜斑狀色素沉著，腎上腺皮質增生及內分泌亢進等，即卡尼復合征。散發者以單發為主，多見于中老年女性，幾乎均發生于心房，90%以上為左心房。臨床癥狀表現各異，通常與腫瘤大小、部位、性質相關，左心房黏液瘤可表現為胸悶、心悸、胸痛等二尖瓣關閉不全或狹窄癥狀，右心房黏液瘤可表現為暈厥、呼吸困難、頸靜脈怒張等癥狀。本組23例CM均為散發性，其中男性7例，女性16例，男女比為1 ∶2.3，年齡29～74歲(平均56.7歲)。12例無循環系統癥狀，經體檢或術前心臟彩超檢查發現；11例因不同程度心悸、胸悶、胸痛癥狀，經心臟彩超診斷。腫瘤位于左心房21例，右心房1例，左室流出道1例。單發19例，多發性4例。23例均經手術切除治療，獲得隨訪的21例患者均健在、無復發。本組23例CM既往病史有Ⅱ型糖尿病4例，高血壓4例，高血壓、糖尿病1例，腫瘤(腸癌、肺癌、乳腺癌)3例，二尖瓣反流4例，腦梗及血管栓塞4例。推測糖尿病、高血壓、癌癥患者高凝狀態可能為CM的誘發因素之一，是否與CM的發生、發展相關有待進一步研究。

3.2 病理診斷及鑒別診斷循環系統癥狀明顯的心臟腫瘤臨床診斷并不困難，可依據心臟雜音(隨體位變動而改變)、超聲心動圖、CT、MRI等輔助檢查。CM均需術后病理確診，大體形態類型、鏡下典型的組織學結構(嗜酸性基質背景下散在的單細胞、條索、血管瘤樣排列)，再加上AB特殊染色及免疫組化標記均可幫助其明確診斷，一般不會誤診或漏診[4]。大體形態類型分為乳頭/分葉狀、息肉/結節狀。鏡下依據腫瘤細胞與基質組成排列方式，分為單細胞型、條索型、血管瘤型。王繼綱等[5]報道71例CM組織學分型與其大體形態類型關系密切，組織學類型為單細胞型大體形態類型主要為乳頭狀，血管瘤型大體形態類型主要為結節型。本實驗CM大體形態類型與組織學分型無明顯相關性(P=0.275)，可能與收集病例數偏少有關。需與CM進行鑒別診斷的疾病有：(1)機化血栓，多為暗黑色、表面粗糙，鏡下常有分層結構，無黏液瘤嗜酸性基質，機化部位為瘢痕及肉芽組織。(2)結節狀瓣膜發育不良：病變位于瓣膜組織，鏡下表現為纖維母細胞、纖維細胞及膠原組織組成。CM常附蒂于房間隔，嗜酸性基質背景，星芒狀細胞、條索狀排列或血管瘤樣結構組成。(3)脂肪瘤：大體見呈淡黃色，鏡下為分化成熟的脂肪細胞。(4)血管肉瘤：腫瘤性內皮細胞異型性明顯，相互溝通、吻合血管腔隙形成，缺少嗜酸性基質背景。(5)滑膜肉瘤：單項或雙向分化的異形腫瘤細胞，免疫組化標記與及SS18-SSX融合基因檢測可協助診斷[6]。

3.3 組織學起源CM起初認為與血栓形成機制相似，與血栓機化、黏液變性關系密切。現較多的研究認為CM是一種真性腫瘤，能發現多種DNA改變，包括DNA非整倍體、重排、異位、缺失、插入、拷貝數變化、染色體端粒酶過表達以及存在微衛星不穩定(microsatellite instability, MSI)[7]。Barh等[8]發現CM各種表觀遺傳學現象，如組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA調控等，心臟胚胎早期基因被重新激活或異常表達，參與CM的發生、發展。Bossis等[9]證實PRKAR1A基因突變能導致CM的發生。Zhang等[10]認為腫瘤微環境對CM的形成影響明顯，其中IL-6能促進CM生長。然而其組織學起源尚有爭議。Orlandi等[11]提出CM細胞可能來源于原始多潛能心肌細胞殘體，為胚胎時殘留物，存在于內膜下及室壁間。Morales等[12]報道CM有分泌黏液細胞組成的腺樣結構，免疫組化表達CK、EMA等上皮性指標，提示黏液瘤的起源細胞部分具有向上皮分化的潛能。Shi等[13]在體內、外實驗均證實了上皮-間質轉化(endothlial-mesenchymal transition, EMT)機制參與CM的發生、發展。本組23例CM瘤細胞表達EMA(1/23)、vimentin(23/23)、SMA(12/23)、S-100(1/23)、CD34(23/23)、CD31(23/23)、Calretinin(19/23)、HBME-1(5/23)、CD68(14/23)，發現CM瘤細胞不同程度表達內皮細胞、肌成纖維細胞，甚至上皮性細胞表型。推測瘤細胞具有多分化的潛能，提示CM細胞可能起源于活化的原始多潛能間充質細胞。Orlandi等[11]通過電鏡觀察CM細胞在超微結構上，與胚胎期心內膜墊細胞相似，且表達胚胎期心內膜墊干細胞的標志物，提示其來源與胚胎心內膜墊關系密切。本文3例黏液瘤電鏡觀察均示瘤細胞呈單核，核膜內褶，線粒體卵圓形或圓形，豐富的粗面內質網及絲狀束于周邊排列，可見游離核糖體、高爾基復合體及半透明電子絮狀物，可見由原始細胞構成的經典“環結構”及不連續細胞連接裝置，類似于未分化的間充質樣細胞，也提示CM起源于原始多潛能間充質細胞。

3.4 治療及預后目前CM主要為手術治療，切除連同少量與蒂相連的附近心內膜及心肌纖維組織，且術中冷凍病理檢查附近心內膜及心肌纖維組織切緣是否有瘤組織殘留，一般切除干凈不易復發[4]。但有文獻報道[14]存在復發病例，表現為多中心復發，同時發生在多個心腔，腫瘤組織生長更快，更具局部浸潤傾向，鏡下瘤細胞增生明顯伴血管豐富，有壞死、細胞多型性，核分裂可見。因此復發也被作為CM生物學行為惡性的證據。本組病例數盡管不多，均經手術切除，其中21例隨訪3～81個月均無復發，提示散發性CM幾乎均為良性，很少復發，預后好。