肺纖毛黏液結節性乳頭狀腫瘤2例

李 媛，黃淅睿，楊承綱，崔麗娟，張巧玲，簡苗苗，羅啟翅

例1女性，64歲，體檢發現左肺結節2個月，稍感活動后胸悶、氣促，無胸痛、咳嗽等癥狀。胸部CT示左肺上葉舌段見一形態不規則的實性結節，直徑約1.2 cm(圖1)，邊界較清，肺門及縱隔淋巴結未見腫大。頭部MRI、腹部CT及血清學腫瘤標志物均未見異常。臨床高度懷疑結節為周圍型腺癌。患者在全麻下行左上肺結節楔形切除。例2女性，71歲，胸悶10天。無吸煙史，無其他肺部體征，CT示右肺上葉前段胸膜下見環形磨玻璃樣結節影，大小0.8 cm×0.5 cm，邊緣尚清。入院后支氣管刷片中未檢出惡性細胞。術中冷凍病理報道腺癌與腺瘤樣增生待鑒別，行肺葉切除術+淋巴結采樣術。

圖1 CT示左肺上葉實性小結節

病理檢查眼觀：例1灰紅色楔形切除肺組織一塊，大小7 cm×4 cm×1 cm，緊鄰吻合釘及胸膜下見一腫塊，大小1.2 cm×0.8 cm×0.7 cm，切面灰白色，實性，質軟，無出血、壞死，與周圍組織分界較清，未見確切包膜。例2肺組織一塊，大小5 cm×5 cm×2 cm，局部外周有縫線標識，標識處見灰黑色質韌結節，范圍0.6 cm×0.4 cm。鏡檢：本組2例形態學特點基本一致，病變位于肺組織內，與周圍組織分界較清，腫瘤由增生的上皮細胞排列成乳頭狀和腺樣結構，上皮細胞包括纖毛柱狀細胞、黏液細胞及基底細胞。其中腺樣或乳頭狀結構表面被覆纖毛柱狀細胞，基底細胞位于外層，以單層增生為主，黏液細胞位于兩者之間。腫瘤細胞大多無異型性，未見病理性核分裂，無壞死(圖2)；腫瘤周圍肺泡腔擴張，形成黏液湖，瘤細胞沿肺泡壁不連續生長；間質中纖維組織增生伴少許淋巴細胞浸潤。免疫表型：纖毛柱狀細胞、黏液細胞及基底細胞CK7均陽性(圖3)，TTF-1、Napsin A及CK5/6均弱陽性，CK20陰性；少數纖毛柱狀細胞表達Muc5AC；基底細胞p63(圖4)及p40陽性；Ki-67增殖指數例1為3%，例2<1%。

病理診斷：(肺)纖毛黏液結節性乳頭狀腫瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)。患者術后分別隨訪36個月、2個月，目前身體狀況良好，腫瘤均未見復發及轉移。

討論CMPT是一種發生于肺外周細支氣管的乳頭狀腫瘤，于2002年由Ishikawa[1]首次報道。目前為止，國內外僅報道約50例，由于較為罕見以及其描述性的診斷名稱，現今并未被列入WHO肺腫瘤分類。近年遺傳學研究發現CMPT一些驅動癌基因(EGFR、BRAF、ALK及KRAS)發生突變，可以確認該病是腫瘤而非反應性病變[2]，其發生部位常位于細支氣管，因此我們也提出該疾病是否與周圍型腺型乳頭狀瘤為同一腫瘤的不同譜系。但隨著越來越多的病例被報道，我們對該病的認識逐漸提高[1-13]，發現所謂的乳頭狀結構這一特點并非診斷所必需，部分病例僅可見少數乳頭狀結構，有些增生的上皮細胞呈腺樣排列或沿肺泡壁跳躍式增殖，但底層始終可見基底細胞，腔面纖毛柱狀細胞及黏液細胞可按不同比例增生，因此雙層細胞才是該病診斷的關鍵。基于這些發現，有文獻提出[8]該病與新近提出的細支氣管腺瘤在組織學變化以及免疫表型方面基本一致，建議將CMPT命名為細支氣管腺瘤。細支氣管腺瘤根據黏液細胞及纖毛柱狀細胞的增生情況，分為近端型和遠端型，遠端型的腔面細胞中缺乏黏液細胞及纖毛柱狀細胞。CMPT被認為僅是細支氣管腺瘤(近端型)中表現為乳頭樣結構的少數病例。這一概念的提出，讓我們對CMPT有了更深的認識。

CMPT通常在體檢時通過CT篩查偶然發現，大多數病例發生于東南亞國家的中年或者老年患者，近幾年西方國家也有少數報道[7]。CT示結節常發生在肺周細支氣管中，直徑0.5～1.5 cm，邊界常不規則，呈實性或局灶實性，部分中央可見空腔，臨床和放射科醫師術前大多診斷為周圍型腺癌。綜合影像學檢查及臨床表現，術前無法進行明確的組織學診斷，因此使用術中快速冷凍切片進行術中診斷對于確定合適的外科手術至關重要。

組織學上腫瘤由增生的上皮細胞組成，包括纖毛柱狀細胞、黏液細胞及基底細胞，病變可以出現腺管樣及乳頭樣結構排列方式，也可見沿肺泡壁不連續增殖，纖毛柱狀細胞出現在腺樣/乳頭樣結構的表面，有時在乳頭狀/腺樣結構表面出芽性生長或微乳頭，游離漂浮在肺泡腔內，基底細胞位于其結構的外層，單層增生為主，偶見多層增生，黏液細胞位于兩種細胞中間。3種細胞可按照不同比例增生，如出現只有1或2種細胞增生為主的情況；周圍肺泡腔內充滿大量黏液，形成黏液湖；瘤細胞無異型性，未見核分裂和壞死。免疫組化標記3種細胞CK7陽性，TTF-1呈弱陽性或陰性，CK20陰性；MUC5AC纖毛柱狀細胞少數細胞表達，黏液細胞不表達；p40/p63基底細胞陽性，基底細胞中可見散在神經內分泌細胞，Syn及CgA陽性；Ki-67增殖指數低[8-11]。本組2例與文獻報道結果基本一致。

鑒別診斷：(1)腺癌，兩者均可發生在肺外周，腺癌雖也可出現腺樣、乳頭狀及微乳頭狀的排列方式，但未見典型CMPT的3種細胞，尤其是纖毛柱狀細胞，且其腺上皮貼壁樣生長，被覆上皮單一，不會出現p40/p63陽性的基底細胞，腫瘤細胞異型性明顯，并可見核分裂及壞死。(2)細支氣管周圍化生，該疾病發生部位與CMPT類似，但是影像學并未見明顯結節表現，僅鏡下可見病變，可呈多灶性且未見化生的黏液細胞。(3)乳頭狀瘤，該病與CMPT鑒別較為困難，唯一區別在于該病主要發生于主支氣管內，而CMPT發生于肺外周。(4)黏液表皮樣癌，可以是肺部原發也可以是罕見的涎腺轉移來源，肺部原發患者多為中年人，為中心性，可能起源于大支氣管的漿液性腺體。腫瘤雖也可表現乳頭狀或腺樣結構，但未見纖毛細胞，底層未見連續增生的基底細胞。

CMPT尚缺乏診療規范，其生物學行為尚存在爭議。甚至一些學者認為CMPT可能是癌前病變或黏液腺癌的低度惡性腫瘤[10]。由于纖毛一般出現于良性腫瘤，且研究中Ki-67增殖指數均較低，因此大部分學者認為其是良性腫瘤[3,9]。部分病例中存在BRAF突變，僅支持其為腫瘤，而不等于其為惡性腫瘤[4]。以往隨訪的病例中，隨訪時間長達10年的患者未出現復發或轉移。CMPT傾向良性可能性大，外科治療中行節段性肺葉切除術即可。但CMPT病理學形態特征在冷凍病理切片上與腺癌仍較難識別，冷凍病理切片很難看到纖毛細胞，所以病理醫師應加強對該類腫瘤的認識，減少誤診。

(本文例1經四川大學華西醫院病理會診中心會診，例2由云南省腫瘤醫院提供，特此致謝！)