41例地高辛中毒的臨床特點及影響因素分析

首都醫科大學密云教學醫院（101500）李穎慧 郝立志

地高辛（digoxin）是臨床常用強心苷類藥物，其通過抑制Na+/K+-ATP酶，產生正性肌力作用，增強副交感神經活性，減慢房室傳導。使用地高辛可改善心衰患者的癥狀和運動耐量[1]。但其治療濃度與中毒濃度接近，安全劑量范圍較小，個體差異比較大，尤其是高齡、血鉀丟失及腎功能減退者安全劑量范圍更小，更易發生中毒[2]。目前，臨床通常通過監測地高辛血藥濃度調整藥物劑量，實現個體化給藥方案。本文通過分析我院收治及住院期間發生地高辛中毒患者的資料，了解地高辛中毒的臨床特點，分析中毒的主要影響因素，為我院臨床安全、合理使用地高辛提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性分析方法，選取我院2017年1月～2019年9月收治的因地高辛中毒入院或住院期間服用地高辛中毒的患者共41例，利用治療藥物監測(TDM)室LIS系統查詢地高辛血藥濃度監測值及手工檢索電子病歷的方法獲取患者相關資料。

1.2 血藥濃度測定方法 地高辛血液標本采集方法為在下一次服藥前抽取靜脈血2～3 mL置于真空采血管中待測。標本由我院TDM室進行測定。用ARCHITECT地高辛測定試劑盒（化學發光微粒子免疫檢測法）進行濃度測定，監測范圍為0.3～4.0 ng·mL-1，采用0.8～2.0 ng·mL-1作為地高辛的有效血藥濃度范圍。

1.3 地高辛中毒判斷依據 地高辛中毒判斷依據：①出現胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、厭食；②出現新的心律失常，不能用原有的心臟病變及其他原因解釋；③神經系統癥狀，包括頭暈、物模糊、黃視、綠視；④停用地高辛后癥狀及心律常好轉或消失。符合④同時符合①～③其中至少條者即為地高辛中毒[3]。需結合地高辛血藥濃度綜合判斷。

1.4 研究方法 對患者性別、年齡、腎功能、電解質、甲狀腺功能、地高辛用藥劑量、地高辛血藥濃度、中毒臨床表現、聯合用藥等資料進行分類匯總。腎功能判定按照2012年的KDIGO指南[4]，以腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR) 為腎功能的衡量指標，分組如下：GFR估計值（eGFR）≥60 ml/min1.73m2定義為腎功能基本正常患者；eGFR＜60 ml/min1.73m2定義為腎功能受損患者。

2 結果

2.1 患者一般情況 41例患者中男14例（34.15%），女27例（65.85%），男女比例約為1∶1.93；患者年齡50～91（76.39±8.20）歲。地高辛中毒患者年齡分布情況見附表1。

2.2 患者eGFR、血鉀及甲狀腺功能 41例患者中有1例未測腎功能，其余40例患者中eGFR＜30ml/min1.73m215例（37.50%），eGFR30～59ml/min1.73m210例（25.00%），eGFR≥60ml/min1.73m215例（37.50%），見附表2；合并甲狀腺功能減退5例（12.20%），合并低鉀血癥2例（4.88%）。

2.3 地高辛用藥劑量 41例患者中29例（70.73%）患者單次劑量0.125mg，每天1次，8例（19.51%）患者采用0.25mg，每天1次，4例（9.76%）患者采用0.5mg，每天1次。見附表3。

2.4 地高辛血藥濃度監測結果 41例患者中地高辛血藥濃度＞4.0ng·mL-17例（17.07%），地高辛血藥濃度2.0～4.0 ng·mL-130例（73.17%），地高辛血藥濃度0.8～2.0 ng·mL-14例（9.76%）。

2.5 地高辛中毒臨床表現 31例患者出現不同程度的消化道不良反應，表現為惡心、嘔吐、納差等胃腸道不適；14例出現心血管系統癥狀，如室性早搏、心動過緩、房室傳導阻滯等；6例患者出現神經精神系統癥狀，如黃綠視、視物模糊、頭痛等。詳見附表4。

2.6 地高辛中毒合并用藥情況 患者合并用藥的種類主要包括：利尿劑、抗凝及抗血小板藥、他汀類調脂藥、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、β-受體阻滯藥、質子泵抑制藥、鈣通道阻滯藥（CCB）、降糖藥等。詳見附表5。

附表1 地高辛中毒患者年齡分布情況

附表2 地高辛中毒患者腎功能情況

附表3 地高辛中毒患者用藥劑量

附表4 地高辛中毒患者臨床表現

附表5 地高辛中毒患者合并用藥情況

3 討論

3.1 地高辛中毒與患者生理、病理因素的關聯性 本結果顯示，女性患者發生地高辛中毒明顯多于男性患者，男女比例約為1∶1.93。朱春香等[5]研究認為，女性患者的地高辛血藥濃度比男性患者略高，可能與女性特殊生理結構導致其對藥物毒性反應更敏感有關。在地高辛中毒患者中75歲以上高齡患者占70.73%，說明高齡患者是地高辛中毒易發人群，即使采用小劑量的地高辛也可能導致患者中毒。除了年齡影響外，患者病理狀況也可誘發地高辛中毒，尤其是腎功能不全的影響。37.50%地高辛中毒患者腎功能基本正常，25.00%患者腎功能中度不全，而37.50%患者腎功能重度不全或腎衰竭。此外，低鉀血癥和甲狀腺功能減退也是地高辛中毒的影響因素。本結果顯示41例患者中僅有2例合并低鉀血癥，這可能是患者在住院期間及時補鉀并注意監測血鉀水平的結果，應注意合并腎功能異常的患者，因本身疾病因素可能會伴有高血鉀，故不可盲目補鉀。

3.2 地高辛中毒與血藥濃度的關聯性 41例地高辛中毒患者中，90.24%患者地高辛血藥濃度超出有效血藥濃度范圍，僅有9.76%患者處在有效血藥濃度范圍內。提示地高辛中毒與血藥濃度密切相關，超出有效濃度范圍更容易發生中毒反應。因此，臨床常用血藥濃度監測作為判斷地高辛中毒的重要參考指標，但不能輕易認為血藥濃度在有效范圍內的患者無中毒可能，臨床癥狀在地高辛中毒判斷中有重要作用，臨床醫生應警惕地高辛早期中毒的表現。

3.3 地高辛中毒與藥物因素的關聯性 本結果顯示，采用高劑量或低劑量地高辛均可誘發地高辛中毒，提示29例患者即使采用低劑量地高辛（0.125mg/d）也可發生中毒，在中毒患者中占70.73%。地高辛由于藥動學和藥效學個體差異大，即使給予常規劑量也易導致藥物中毒[6]。有研究證實，地高辛療效與劑量成線性關系，小劑量恒定給藥療效優于負荷劑量，短期大劑量給藥更易發生中毒反應[7]。

此外，藥物相互作用也可誘發地高辛中毒。本次結果中患者主要聯合藥物為利尿劑、他汀類藥物、硝酸酯類、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和質子泵抑制劑等。呋塞米、托拉塞米及氫氯噻嗪等排鉀利尿劑與地高辛聯合應用，易導致低血鉀癥。低鉀狀態下，地高辛的心肌攝取量增加，機體對其敏感性增強。且呋塞米、螺內酯可使地高辛腎臟清除率減少，半衰期延長，血藥濃度增加。地高辛說明書指出聯合ACEI/ARB可使地高辛血藥濃度增高。同時服用藥物中還存在一些其他影響地高辛血藥濃度的藥物，如奧美拉唑能抑制地高辛被胃酸破壞，使地高辛生物利用度增加[5]。

3.4 地高辛中毒的其他影響因素 患者用藥不規范也是地高辛中毒的誘發因素之一。41例發生地高辛中毒患者中，80.49%因懷疑地高辛中毒入院，其主要原因是患者用藥不規律或自行調整藥物劑量。此外，老年人群文化水平相對較低，且大多伴隨心血管系統、內分泌系統等基礎疾病而聯合應用多種藥物，導致老年患者依從性相對較低，容易漏服或錯服藥物，客觀上增加了地高辛中毒的風險。本文41例地高辛中毒患者中，60歲以上老年患者39例（95.12%）。因此，老年患者用藥教育顯得尤為重要，臨床藥師應與醫師密切配合，做好藥學監護，指導患者正確服藥。除此以外，患者自身遺傳因素也可影響地高辛血藥濃度，進而影響地高辛療效[8]。

4 小結

地高辛治療窗窄且存在明顯個體差異，血清濃度影響因素復雜。通過分析我院地高辛中毒患者的病例資料，了解地高辛中毒的臨床特點，分析中毒的主要影響因素。建議臨床醫生在使用地高辛期間注意監測血藥濃度，并結合患者生理病理因素、聯合用藥情況和臨床癥狀等及時調整給藥方案，在服藥期間加強患者監護，警惕地高辛中毒反應的發生。臨床藥師應加強患者用藥教育，提高患者依從性，并根據血藥濃度監測結果給予個體化用藥建議，發現問題及時與醫生溝通，共同促進臨床合理用藥。