進行性核上性麻痹與行為異常型額顳葉癡呆患者認知-精神行為及18F-FDG PET 顯像特征研究

王盼 張惠紅 王艷 張淼 陳嫄 徐小林 周玉穎

進行性核上性麻痹（PSP）是一種臨床較為常見的非典型帕金森綜合征，是由4 個重復區的tau 蛋白（4R tau）異常聚集所導致的具有獨特病理學特征的4R tau 蛋白相關疾病，其核心病理改變為腦干神經核團、基底神經節及額葉皮質出現的神經原纖維纏結（NFTs）和（或）神經氈細絲（NTs）。PSP 典型臨床表型為理查森型（PSP-RS），以姿勢與步態異常、中軸肌張力異常、核上性眼肌麻痹為特征；還包括帕金森綜合征型（PSP-P）、步態凍結型（PSP-PGF）、言語障礙型（PSP-SL）和額葉癥狀型（PSP-F）等多種非典型臨床變異表型。PSP 與阿爾茨海默病（AD）、行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）、帕金森病（PD）等神經變性病在臨床表現上有很多相似性，例如PSP-F首先表現為bvFTD 的臨床特點，即人格、行為和認知功能減退等額葉皮質癥狀，數年后才出現PSP-RS的相關癥狀。目前尚無治療bvFTD 的有效藥物，而針對tau 蛋白病的藥物可能對PSP 患者的臨床癥狀有一定改善作用［1］，因此對PSP 的早期診斷即顯得尤為重要。18F-FDG PET 對PSP 與其他神經變性病的診斷、鑒別診斷和疾病進展程度判定具有重要價值［2］。既往研究發現，PSP 患者中腦、雙側丘腦、尾狀核、雙側前額葉葡萄糖代謝減低，bvFTD 患者雙側額顳葉皮質、尾狀核存在不對稱性代謝減低［2-3］，但有關PSP 與bvFTD 患者18F-FDG PET 不同腦區代謝特征的比較研究較為少見；另外，既往針對PSP 運動障礙方面的研究較多，而對其認知功能和精神行為癥狀的文獻報道大多為個案，缺乏系統研究［4-5］。本研究擬從認知功能、精神行為癥狀、不同腦區葡萄糖代謝等方面系統評估PSP 的臨床特點，并與bvFTD 進行比較，以期為PSP 的早期診斷提供線索。

對象與方法

一、研究對象

1.納入標準 （1）PSP 的診斷符合1996 年美國國立神經病學與卒中研究所及國際進行性核上性麻痹協會（NINDS-SPSP）診斷標準［6］，并根據國際運動障礙學會（MDS）PSP 協作組2017 年發表更新的PSP 診斷標準［1］進行亞型分析，入組患者均經長期隨訪（36 ～72 個月）最終臨床確診。（2）bvFTD 符合Neary 等［7］及國際行為異常型額顳葉癡呆標準聯合會（International Consensus Criteria for Behavioural Variant Frontotemporal Dementia）2011 版診斷標準［8］的很可能bvFTD，可以完成認知功能測評。（3）本研究經患者或其法律監護人同意并簽署知情同意書，所有程序均遵循天津市人體試驗委員會指定的倫理學標準，并經天津市環湖醫院道德倫理委員會審核批準。

2. 排除標準 （1）有明確藥物或酒精濫用史。（2）同時合并美國精神障礙診斷與統計手冊第4 版（DSM-Ⅳ）［9］中精神病病史，如精神分裂癥、抑郁癥等。（3）顱腦創傷、帕金森綜合征、癲或其他能夠影響認知功能的神經系統疾病。（4）頭部MRI 顯示存在局灶性病變，包括關鍵部位梗死，如角回、海馬、扣帶回，有多個梗死灶［Hachinski 缺血評分（HIS）≥7 分［10］］或者明顯腦白質疏松病變（Fazekas 分級2 ～3 分［11］）。（5）可引起神經功能障礙的神經系統疾病或嚴重內科疾病，包括肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病、高血壓不穩定期、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、活動性消化性潰瘍、嚴重貧血、甲狀腺功能減退癥、嚴重糖尿病、嚴重營養不良等。（6）生物學標志物檢測提示存在其他神經系統退行性變。（7）排除病情嚴重或伴意識障礙、嚴重失語等各種原因無法完成神經心理學測驗者。

3.一般資料 選擇2010 年4 月至2019 年12 月就診于天津市環湖醫院神經內科認知障礙門診的PSP 患者（PSP 組）20 例以及bvFTD 患者（bvFTD 組）65 例，均符合納入與排除標準。其中35 例非典型患者（17 例PSP 及18 例bvFTD）于就診期間行18F-FDG PET 檢查以進一步明確診斷。

二、研究方法

1.一般資料收集 記錄入組患者的一般情況，包括性別、年齡、受教育程度、病程、體重指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、癡呆家族史等，以及是否伴有糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管病等病史。

2.神經心理學測驗 所有患者均由經過規范化培訓、操作熟練的神經內科醫師進行神經心理學測驗，測評者間一致性良好，組內相關系數（ICC）為0.975。（1）認知功能評價：簡易智能狀態檢查量表（MMSE）［12］測試項目包括時間地點定向力、瞬時記憶、注意力、計算力、延遲回憶、語言功能、視空間能力共7 個認知域，總評分30 分，分值越低代表認知功能受損越嚴重，評分21 ～26 分為輕度癡呆、10 ～20 分為中度癡呆、<10 分為重度癡呆。蒙特利爾認知評價量表（MoCA）［13］分為注意力、執行功能、記憶力、語言功能、視空間能力、抽象思維、計算力和定向力共8 個認知域，總評分30 分，分值越低代表認知功能受損越嚴重，評分<26 分提示存在認知功能障礙，對于受教育程度≤12 年的患者，評分+1 分以校正受教育程度的偏倚。（2）日常生活活動能力評價：采用日常生活活動能力量表（ADL）［14］對患者日常生活活動能力進行評價，包括基本日常生活活動能力量表（BADL，11 項）和工具性日常生活活動能力量表（IADL，9 項），總評分80 分，評分越高，代表日常生活活動能力越差。（3）神經精神行為評價：采用神經精神科問卷（NPI）［15］評價神經精神行為癥狀，所測項目為妄想、幻覺、激越/攻擊、抑郁/心境惡劣、焦慮、情緒高漲/欣快、情感淡漠/漠不關心、脫抑制、易激惹/情緒不穩、異常運動行為、睡眠/夜間行為、食欲和進食障礙共計12 項，每項依據發作頻率（1 ～4 分）、嚴重程度（1 ～3 分）、引起照料者的苦惱程度（0 ～5 分）進行評分，總評分144 分，評分越高，神經精神行為障礙越嚴重。因不同患者NPI 各項評分差異較大，故僅對該項癥狀是否存在進行比較，項目評分≥1 分則該項癥狀存在，<1 分為該項癥狀不存在［16］。

3.影像學評價 （1）掃描設備：MRI 檢查采用荷蘭Philips 公司生產的Philips Achieva 3.0 T 超導型MRI 掃描儀。18F-FDG PET 檢查采用美國GE 公司生產 的Discovery LS PET/CT 掃 描 儀，18F-FDG 為CTI RDS111 型回旋加速器及化學合成模塊自行制備，放化純>96%。（2）評價方法：入組患者均接受頭部MRI 檢查，其中35 例臨床癥狀不典型和初步診斷不明確的患者，進一步行18F-FDG PET 檢查。PET 檢查前需禁食>6 h 且血糖水平<6.70 mmol/L，然后經靜脈注射18F-FDG 185 ～370 MBq，于安靜、避光環境中休息40 min 開始采集圖像數據。PET 數據經低劑量CT 進行衰減校正、迭代法重建后與同機CT 圖像進行融合，獲得冠狀位、橫斷面、矢狀位圖像。由兩名有經驗的核醫學科醫師采用盲法讀片，重點觀察額葉、顳葉、頂葉、枕葉、扣帶回、丘腦、基底節、島葉、中腦等腦區的放射性攝取程度及分布；以小腦半球放射性攝取為正常對照，以冠狀位、矢狀位及橫斷面任意兩個切面和兩個層面放射性減低視為異常。

4.統計分析方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。呈正態分布的計量資料以均數± 標準差（x±s）表示，不同組間采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表 示，組間比 較 行Mann-WhitneyU檢驗。以P≤0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

一、社會人口學資料

PSP 組20 例 患 者 中 包 括12 例PSP-RS 和8 例PSP-F，其中6 例以額葉癥狀發病，表現為性格改變、多疑、飲食習慣改變、淡漠等，初始診斷為bvFTD，隨訪期間出現垂直性凝視麻痹、中軸肌張力增高等癥狀，結合18F-FDG PET 中腦葡萄糖低代謝等表現，綜合考慮更正診斷為PSP-F。bvFTD 組65 例患者均表現為性格改變、精神行為異常等。對兩組患者患病時間和罹患糖尿病比例進行比較，PSP 組發病至就診時間長（P= 0.027）、糖尿病所占比例低（P=0.002），組間差異具有統計學意義；而性別、年齡、受教育程度、BMI、吸煙史、飲酒史、癡呆家族史、高血壓、冠心病等項資料組間差異無統計學意義（均P>0.05，表1）。

二、認知功能及日常生活活動能力評價

對兩組患者認知功能比較，PSP 組患者MMSE評分（P= 0.046）和MoCA 評分（P= 0.009）均高于bvFTD 組；MoCA 量表各分項評分，PSP 組患 者命名（P= 0.038）、語言功能（P= 0.006）、抽象思維（P=0.011）、延遲回憶（P=0.001）和定向力（P=0.004）評分均高于bvFTD 組，視空間能力與執行功能、注意力評分與bvFTD 組差異無統計學意義（均P>0.05，表2）。兩組患者日常生活活動能力評價，差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

表1 PSP 組與bvFTD 組患者社會人口學資料的比較Table 1. Comparison of demographic analysis between PSP group and bvFTD group

表2 PSP 組與bvFTD 組患者認知功能和日常生活活動能力的比較（評分）Table 2. The comparison of cognitive function and activities of daily living between bvFTD group and PSP group (score)

三、神經精神行為評價

兩組共計83 例患者完成NPI 問卷測試，PSP 組18 例、bvFTD 組65 例，NPI 評分組間差異無統計學意義（17.68 ± 1.75 對13.28 ± 3.03；t= 1.192，P=0.237）。NPI 問卷各分項比較，PSP 組和bvFTD 組有16 例（88.89%）和63 例（96.92%）患者存在一項或多項神經精神行為癥狀，其中PSP 組激越/攻擊（P=0.015）、易激惹/情緒不穩（P= 0.036）發生率低于bvFTD 組，但抑郁/心境惡劣（P=0.024）、情感淡漠/漠不關心（P=0.047）發生率高于bvFTD 組，兩組妄想、幻覺、焦慮、情緒高漲/欣快、脫抑制、異常運動行為、睡眠/夜間行為、食欲和進食障礙發生率差異無統計學意義（均P>0.05，表3）。

四、不同腦區葡萄糖代謝評價

18F-FDG PET 檢 查 結 果 顯 示，18 例bvFTD 患 者葡萄糖代謝減低腦區主要分布于雙側額葉、顳葉、島葉、基底節（圖1a），17 例PSP 患者則以額葉、島葉、尾狀核、丘腦和中腦葡萄糖代謝降低為主（圖1b，1c；表4）。

討 論

PSP 是一種臨床誤診率較高的神經變性病，約有20%的PSP 患者存在明顯的精神行為和認知功能障礙而被誤診為癡呆，尤其是額顳葉癡呆（FTD）。Respondek 等［17］對100 例PSP 患者 的 尸 檢 結果發 現，PSP-RS 初始診斷準確率約為66.7%，而PSP-F 僅為10%。據Kaat 等［18］報告，在28 例表現為額葉癥狀的PSP 患者中分別被誤診為癡呆［13 例（46.43%）］和精神疾病［6 例（21.43%）］，僅2 例（7.14%）確診為PSP。本研究有8 例以精神行為、認知功能障礙發病的PSP 患者，6 例初次診斷為bvFTD，發病5 ～6 年后出現典型運動癥狀方更正診斷。因此，臨床醫師應意識到早期評估認知-精神行為的必要性及重要性。

PSP 雖然被歸類為運動障礙性疾病，但也是引起癡呆的神經變性病之一［19］，2017 年國際運動障礙學會PSP 協作組將認知功能異常改變評估納入PSP診斷依據，且提出額葉癥狀、語言障礙等可能是PSP診斷的特征之一［1］。Pilotto 等［20］對99 例PSP 患者的隨訪研究結果顯示，在初始診斷時存在癡呆的比例約為40%，隨訪3 年后癡呆患者比例可增至80%，其中90%呈bvFTD 表型。本研究結果顯示，PSP 組患者MMSE 評分和MoCA 評 分 均 高于bvFTD 組，PSP 組患者總體認知功能障礙程度較bvFTD 組輕，這可能與bvFTD 較PSP 皮質損害更明顯有關。進一步分析發現，PSP 患者受損認知域主要集中于視空間能力與執行功能、語言功能、抽象思維、延遲回憶等領域，其執行功能、語言功能、抽象思維、延遲回憶等功能障礙與bvFTD 存在交叉。在Brown 等［21］所觀察的300 例PSP 患者中，認知功能障礙比例高達80%，其中以語言功能和記憶力受損最為常見也最為嚴重；研究證實PSP 患者認知功能主要表現為執行功能、語言功能、記憶力和視空間能力障礙［22］。對PSP與bvFTD 患者認知-行為差異進行的對比研究顯示，PSP 患者認知功能障礙為皮質下癡呆，表現為低效率回憶、語言功能及執行功能障礙；與bvFTD 患者在執行功能、記憶力、語言功能、定向力障礙等方面存在交叉，特別是二者執行功能障礙表現的重疊率高達81%［4］。PSP 與bvFTD 患者認知功能變化的特點可能與二者在早期紋狀體-額葉環路和（或）前額葉皮質受累有關［23］，與本研究18F-FDG PET 顯像二者均存在額葉、基底節葡萄糖代謝減低的結果相一致。除額葉及基底節外，bvFTD 患者同時還伴有顳葉、頂葉低代謝，而PSP 患者顳葉、頂葉受累較輕，這也從解剖層面解釋了PSP 患者命名、語言功能、抽象思維及定向力受損程度較輕的原因。

目前，研究者較少關注PSP 患者病程中所出現的精神癥狀，事實上PSP 患者在疾病早期即出現明顯的精神行為癥狀，甚至可作為首發癥狀［24］。本研究通過NPI 問卷評估發現，PSP 組患者存在一項或多項神經精神行為癥狀的比例高達88.89%，其中抑郁/心境惡劣、情感淡漠/漠不關心的發生率明顯高于bvFTD 組。與本研究結果相似的一些研究亦發現，淡漠是PSP 和bvFTD 患者較為常見的精神行為癥狀之一［18，25］，推測與前額葉-基底節環路受損［26-27］和（或）額葉及島葉皮質退化有關［28-29］，這些腦區也是本研究中兩組患者出現葡萄糖代謝減低的部位。然 而，在Yatabe 等［30］的 研 究中PSP 患 者NPI 評分以及各分項評分與FTD 患者之間并無明顯差異。由于該研究未對FTD 患者進行亞型分類，樣本一致性較差且樣本量偏小（10 例PSP、13 例FTD），而本研究FTD 組所納入的病例均為bvFTD 患者且樣本量相對較大，這可能是造成結果不一致的原因。另外，本研究結果顯示，PSP 組患者激越/攻擊、易激惹/情緒不穩發生率均低于bvFTD 組，與Mukherjee等［31］的研究結果基本相符，可能也是bvFTD 患者就診潛伏期較短的原因之一。以上結果提示：精神行為癥狀在PSP 患者中的發生率較高，疾病早期是否出現抑郁/心境惡劣、情感淡漠/漠不關心、激越/攻擊、易激惹/情緒不穩等癥狀可能有助于PSP 與bvFTD 的鑒別診斷。

表3 PSP 組與bvFTD 組患者精神行為異常發生率的比較［例（%）］Table 3. The difference of the incidence of behavioral and psychological symptoms between patients with PSP and bvFTD [case (%)]

表4 PSP 組與bvFTD 組部分患者不同腦區葡萄糖低代謝發生率的比較［例（%）］Table 4. The glucose hypometabolism in different brain regions in patients with PSP and bvFTD [case (%)]

既往研究對18F-FDG PET 影像在不同癡呆亞型與帕金森綜合征中的差異進行對比，表明這一檢查方法對神經變性病具有較好的鑒別診斷價值［2，32］。本研究bvFTD 與PSP 患者的18F-FDG PET 葡萄糖代謝圖型存在明顯差異，前者以額顳葉、島葉等皮質低代謝為主，同時可伴有部分尾狀核受累［33-34］，而PSP 患者呈現額葉、島葉、中腦、丘腦、尾狀核代謝減低。葛璟潔等［35］對復旦大學附屬華山醫院（10 例）和中國醫學科學院北京協和醫院（13 例）的PSP 患者進行18F-FDG PET 顯像研究，結果顯示上海地區和北京地區的PSP 患者均存在中腦、丘腦、尾狀核、額葉葡萄糖代謝減低。國外的多項研究結果亦表明，上述腦區葡萄糖代謝異常可能與PSP 額葉-皮質下環路異常相關［3，23］，該環路從額葉皮質發出，經紋狀體和黑質投射到丘腦，再經丘腦返回額葉［36］，這些部位也是tau 蛋白沉積的主要部位。尤其是中腦、丘腦葡萄糖代謝減低對早期鑒別PSP 與bvFTD具有重要價值，這也從解剖學角度為其特征性的運動障礙和核上性眼肌麻痹提供了合理解釋。因此筆者認為，PSP 患者早期即使未出現明顯的錐體外系及眼球運動障礙，中腦、丘腦葡萄糖低代謝也對后期進展為PSP 具有預測作用，有助于將PSP 診斷窗口前移，從而選擇合理的治療方案，改善預后。

綜上所述，早期PSP 患者即存在明顯認知功能障礙及精神行為異常，在臨床中工作應重視對PSP患者的認知及精神行為評估，結合18F-FDG PET 顯像更有助于其與bvFTD 的早期鑒別。未來期待進一步擴大樣本量，對不同PSP 亞型患者的認知功能、精神行為特征，以及與其他神經變性病的鑒別診斷進行研究。