以體位性眩暈為首發癥狀的GP1BA 基因突變相關椎動脈夾層動脈瘤一例

褚鶴齡

患者 男性，35 歲。因反復眩暈2 天于2018 年5 月15 日入院。患者2 天前起床時突發眩暈，視物旋轉，與體位相關，左側臥位加重、右側臥位和仰臥位減輕，發作時伴惡心、嘔吐、右側間斷性耳鳴（余聽力正常）、畏光等癥狀，以及后枕部和頸部陣發性刺痛，臥床休息1 天癥狀無明顯緩解，遂于外院就醫。體格檢查可見左側Dix-Hallpike 試驗陽性，但未記錄眼震方向和持續時間，經多次復位治療均未獲成功。頭部CT顯示橋前池內類圓形高密度結節，臨床診斷為眩暈綜合征，予活血化瘀、改善循環等治療（具體方案不詳），癥狀仍無明顯改善，為求進一步明確診斷與治療，至我院就診。近3 個月內陣發性出現頸部和后枕部疼痛，呈搏動性或刺痛，休息后癥狀好轉。個人史及家族史無特殊。

圖1 入院后首次頭部MRI 檢查所見 1a 橫斷面DWI 顯示右側小腦半球梗死灶（箭頭所示） 1b 矢狀位增強T1WI 顯示延髓腹側偏右混雜信號影（箭頭所示）Figure 1 The first head MRI findings after admission Axial DWI showed an infracted lesion in the right cerebellar hemisphere (arrow indicates, Panel 1a). Sagittal enhanced T1WI showed mixed signal adjacent to the right vertebral artery (arrow indicates, Panel 1b).

診斷與治療過程 入院后體格檢查：右側凝視可見向右細小水平眼震，Dix-Hallpike 試驗雙側向下眼震，無潛伏期，持續時間>1 分鐘；右側跟-膝-脛試驗欠穩準，Romberg 試驗不能完成。臨床擬診首次發作的前庭性偏頭痛。頭部MRI 顯示右側小腦半球梗死灶，右椎動脈旁混雜信號影（圖1）；頸部CTA顯示右椎動脈異常纖細，部分可疑閉塞，遠端呈“串珠”樣改變（圖2）；高分辨力MRI 顯示右椎動脈夾層，夾層動脈瘤形成（圖3）。臨床診斷為右側小腦缺血性卒中，右椎動脈夾層，夾層動脈瘤形成。采取阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 口服雙聯抗血小板治療，夾層動脈瘤觀察隨訪。入院后5 天出現左側肢體無力、肌力4 級，復查MRI 可見右側小腦梗死灶體積較前擴大，新發左側胼胝體壓部和右側延髓梗死灶（圖4），停用雙聯抗血小板藥物，改為低分子量肝素5000 IU/次（2 次/d）皮下注射，連續治療15 天，眩暈癥狀明顯好轉，左側肢體肌力恢復，無新發癥狀，改為利伐沙班15 mg/d 口服。由于患者無夾層動脈瘤常見病因，遂行基因檢測。抽取患者外周靜脈血2 ml，以第二代測序技術（NGS）行腦血管病全基因組測序，結果顯示，GP1BA基因外顯子2 c.T2C 雜合突變（圖5），參照美國醫學遺傳學和基因組學會（ACMG）指南標準，證實GP1BA 基因突變為致病性突變，遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳。由于患者父母在外地，未行基因檢測。患者共住院25 天，出院后遵醫囑繼續服用利伐沙班15 mg/d 抗凝治療；3 個月后隨訪時頸部CTA 顯示右椎動脈血流通暢，夾層動脈瘤仍存在（圖6），繼續維持治療，目前仍在隨訪中。

圖2 入院后首次頸部CTA 顯示右椎動脈異常纖細，部分可疑閉塞（粗箭頭所示），遠端呈“串珠”樣改變（細箭頭所示） 圖3 高分辨力MRI 檢查所見 3a 通過椎動脈橫突孔的橫斷面重建圖顯示右椎動脈夾層形成（箭頭所示） 3b MRA 顯示右椎動脈顱內段夾層動脈瘤（箭頭所示）Figure 2 The first CTA after admission showed the right vertebral artery is abnormally slim with suspicious occlusion (thick arrow indicates) and the distal part was "beaded" (thin arrow indicates).Figure 3 High resolution MRI findings Axial reconstruction of the foramen transversal of vertebral artery showed the right vertebral artery dissection (arrow indicates, Panel 3a). MRA showed the intracranial segment of right vertebral artery dissecting aneurysm (arrow indicates, Panel 3b).

圖4 入院后第5 天MRI 所見 4a 橫斷面DWI 顯示，新發左側胼胝體壓部梗死（箭頭所示）4b 橫斷面DWI 顯示，右側小腦梗死灶較前擴大，新發右側延髓梗死（箭頭所示） 4c 橫斷面DWI 顯示，右側小腦梗死灶較前擴大（箭頭所示）Figure 4 Head MRI findings 5 d after admission Axial DWI showed a new infracted lesion in the splenium of corpus callosum (arrows indicate; Panel 4a, 4b), and an expansion of the infracted lesion in the right cerebellar hemisphere (arrow indicates, Panel 4c).

圖5 Sanger 測序顯示，GP1BA 基因外顯子2 c.T2C 雜合突變（紅色圓圈所示）Figure 5 Sanger sequencing showed heterozygous mutation of GP1BA gene exon2 c.T2C (red circle indicates).

圖6 出院后3 個月頸部CTA 顯示，右椎動脈血流通暢，夾層動脈瘤仍存在（箭頭所示）Figure 6 CTA findings at 3 months after discharge showed recanalization of the right vertebral artery and the dissecting aneurysm is still present (arrows indicate).

討 論

青年位置性眩暈的常見病因有良性陣發性位置性眩暈（BPPV）、前庭性偏頭痛等，但仍需排除其他罕見病因。本文患者在外院因Dix-Hallpike 試驗陽性被診斷為良性陣發性位置性眩暈，但多次復位治療失敗；此次入院雖Dix-Hallpike 試驗出現眼震，但為向下眼震且無潛伏期、持續時間>1 分鐘，并非良性陣發性位置性眩暈的典型眼震，因此排除診斷；根據眩暈伴搏動性頭痛、惡心嘔吐、畏光等癥狀，曾考慮首次發作的前庭性偏頭痛，后經影像學檢查證實為小腦缺血性卒中、右椎動脈夾層動脈瘤。該例患者之所以出現體位性眩暈，除小腦缺血性卒中外，推測可能與不同體位夾層動脈瘤壓迫延髓程度不同有關，因此右椎動脈夾層動脈瘤患者左側臥位時眩暈癥狀最顯著。本文患者參照《中國頸部動脈夾層診治指南2015》［1］和《顱內夾層動脈瘤的血管內治療中國專家共識》［2］，予以阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療，但仍出現癥狀進展，同樣依據上述指南和共識，若存在不穩定血栓，傾向抗凝治療，遂改為低分子量肝素抗凝治療，癥狀好轉，無新發腦梗死或腦出血。目前尚無關于椎動脈夾層二級預防中抗凝藥物的推薦，本文患者予以利伐沙班作為二級預防藥物，臨床結局良好，出院后3 個月隨訪時，頸部CTA 顯示椎動脈血流通暢，與既往文獻報道相一致［3］。由于本文患者無頸動脈夾層的常見危險因素和誘發因素［4］，故采用NGS 技術行基因檢測，結果顯示，GP1BA基因外顯子2 c.T2C雜合突變，參照ACMG 指南，該基因突變為致病性突變。目前尚未見有關GP1BA基因與顱內動脈夾層關系的報道，但是有研究顯示，GP1BA基因突變可增加腦卒中的風險［5］，并且影響von Willebrand 因子（vW）結構和功能，后者與動脈夾層的形成密切相關［6］，因此推測，GP1BA基因突變很可能是椎動脈夾層的病因。

綜上所述，椎動脈夾層動脈瘤可以引起位置性眩暈，臨床癥狀與良性陣發性位置性眩暈和前庭性偏頭痛相似，二級預防可選擇利伐沙班（15 mg/d），GP1BA基因突變可能是自發性椎動脈夾層的病因。