肺纖維化合并肺氣腫綜合征并發肺動脈高壓患者的臨床特征分析

慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病和肺纖維化合并肺氣腫綜合征（combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE）是引起肺部疾病或低氧性疾病相關性肺動脈高壓的三大常見肺部疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病與間質性肺疾病臨床上常見，根據病史、肺功能及典型影像學表現，不易誤診和漏診；但CPFE 相對少見，臨床醫生認識不足，一旦并發肺動脈高壓，容易誤診為特發性肺動脈高壓。肺纖維化與肺氣腫的病理及影像學特征不同，屬于兩種不同類型的肺部疾病。但近年研究發現兩者可并存，即CPFE。雖然CPFE 目前缺乏統一的診斷標準，但CPFE 具有獨特的臨床、影像學及肺功能特征，如CPFE 好發于多年吸煙的老年男性，胸部高分辨CT 可見上肺肺氣腫及下肺纖維化改變，肺功能多合并嚴重彌散功能減低，肺功能變化與肺部影像學改變不匹配等。相對于慢性阻塞性肺疾病與間質性肺疾病，CPFE 更易并發肺動脈高壓[2]。一旦并發肺動脈高壓，病程進展迅速，預后差，5 年生存率僅25%～55%，至今尚無有效藥物治療[3-7]。目前國內外CPFE 并發肺動脈高壓的相關報道較少，且少有進行過右心導管檢查確診，本研究通過收集2017～2019 年我院肺血管病中心經右心導管檢查診斷為CPFE 并發肺動脈高壓患者的臨床資料，分析CPFE 合并肺動脈高壓的臨床特征，以期提高對CPFE 的認識，減少誤診和漏診。

1 資料與方法

研究對象和方法：本研究為回顧性觀察研究，選取2017～2019 年我院肺血管病中心收治的12 例臨床診斷為CPFE 并發肺動脈高壓患者為研究對象。所有患者入院后均進行了詳細的肺動脈高壓病因篩查，包括常規生化檢驗、動脈血氣分析、風濕免疫抗體篩查、X 線胸片、胸部高分辨CT、肺功能、超聲心動圖、6 分鐘步行試驗、心肺運動試驗、肺動脈CT 增強掃描、核素肺灌注顯像和右心導管術等檢查。胸部高分辨CT 肺纖維化或（和）肺氣腫的診斷標準[3]：（1）肺纖維化：以下肺野和肺外周為主的蜂窩狀和網格狀改變，肺組織結構破壞，牽張性支氣管擴張，可有局部實變或（和）磨玻璃影。（2）肺氣腫：邊界清楚的低密度區，無壁或薄壁（＜1 mm），或肺大皰（＞1 cm）。CPFE 并發肺動脈高壓的診斷主要依據患者的人口學特點、病史、胸部高分辨CT 影像、肺功能和右心導管檢查結果，并排除引起肺動脈高壓的其他病因。

統計學方法：采用SPSS 23.0 統計軟件統計數據，計數資料以率（%）表示，計量資料以均值±標準差表示。

2 結果

2.1 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的臨床及肺功能特征（表1）

本組12 例患者中，83.3%為老年男性，起病年齡在50～73 歲，平均年齡（61.25±8.13）歲。83.3%患者目前或既往有吸煙史，平均19 支/d，平均吸煙（36.70±9.89）年，從癥狀出現到就診我院的平均時程為（1.58±1.72）年。12 例患者均以“活動后胸悶、氣短”為主訴，其他癥狀包括暈厥或黑矇（2 例）、乏力（3 例）、咳嗽咳痰（1 例）等。3 例患者來院時口唇紫紺，11 例患者查體可聞及P2 亢進。多數患者同時合并其他疾患，如冠心病（3 例）、高脂血癥（3 例）、高血壓（2 例）、肌間靜脈血栓（2 例）、高尿酸血癥（2 例）、腫瘤史（1 例賁門癌、1 例前列腺癌）、糖尿病或糖耐量異常（2 例）、丙型肝炎（1 例）、胃十二指腸潰瘍（1 例）等。

實驗室檢查顯示，平均血沉（9.36±7.66） mm/h，平均C 反應蛋白（4.68±3.69）mg/L，補體C3、補體C4 均在正常范圍；所有患者免疫疾病相關抗體均未見異常。

表1 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的臨床及肺功能特征（）

表1 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的臨床及肺功能特征（）

注：CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征；FVC：用力肺活量；FEV1：第一秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值；FEF25%～75%：用力呼出25%～75%肺活量時瞬間呼氣流量；MEF25%：用力呼出25%肺活量時的最大呼氣流量；MEF75%：用力呼出75%肺活量時的最大呼氣流量；FiO2：吸入氧濃度；NT-proBNP：N 末端B 型腦鈉肽原；*：對應參數正常范圍。1 mmHg=0.133 kPa

患者肺功能檢查主要表現為：彌散功能嚴重受損，一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值（28.80±8.04）%；通氣功能基本正常或輕度下降，第一秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值（79.60±10.82）%，第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）占預計值（95.90±11.14）%；同時小氣道阻力中度增加，用力呼出25%～75%肺活量時瞬間呼氣流量（FEF25%～75%）占預計值（55.6±21.73）%，用力呼出25%肺活量時的最大呼氣流量（MEF25%）占預計值（58.4±30.77）%；肺總量不低，殘余氣體量也無明顯升高。未吸氧狀態下血氣分析提示，平均動脈氧分壓為（57.13±9.06）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動脈血氧飽和度為（89.19±3.29）%，肺泡-動脈氧分壓差顯著升高，為（63.27±27.47）mmHg。患者的運動耐量下降，6 分鐘步行距離為（313.17±106.61）m；心肺運動試驗顯示平均峰值攝氧量降低，占預計值（36.40±8.02）%。

入院時超聲心動圖檢查提示，CPFE 并發肺動脈高壓患者的右心室內徑增大為（32.09±5.79）mm，三尖瓣瓣環位移距離縮短為（16.36±3.50）mm，7例（58.3%）患者深吸氣時下腔靜脈塌陷率＜50%，而左心結構及功能均無明顯異常。

2.2 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的血流動力學數據（表2）

12 例患者均行右心導管檢查，血流動力學檢查顯示，CPFE 并發肺動脈高壓患者的肺動脈平均壓為（43.45±11.05）mmHg，肺小動脈楔壓正常，提示為毛細血管前性肺動脈高壓；患者的肺血管阻力顯著升高為（10.25±5.12）Wood 單位，心指數下降為（2.81±0.69）L/（min·m2）。

表2 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的血流動力學數據（）

表2 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的血流動力學數據（）

注：CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 CPFE 并發肺動脈高壓患者的胸部高分辨CT 表現（表3、圖1）

本研究中CPFE 患者胸部高分辨CT 有不同程度肺纖維化及肺氣腫，部分患者可見縱隔淋巴結增大及小葉間隔增厚等。患者肺纖維化以雙肺下葉分布多見（41.7%），其次雙肺上葉及縱隔旁分布。肺氣腫者11 例（91.7%），可局限于雙上肺，也可呈雙肺彌漫分布。

表3 12 例CPFE 并發肺動脈高壓患者的胸部高分辨CT 表現[例（%）]

圖1 肺纖維化合并肺氣腫綜合征患者胸部高分辨CT 表現

3 討論

CPFE 是近20 年來被逐漸認識的肺部疾病，越來越受到呼吸科醫生的關注[8-9]。多數學者認為，CPFE 是獨立于肺纖維化及肺氣腫的另一類呼吸系統疾病，有其獨特的臨床表現、肺功能特征、影像學、組織病理學改變以及臨床轉歸[10-11]。本研究從人口學特點、影像學及血流動力學檢查等各方面對CPFE 并發肺動脈高壓患者的臨床特點進行分析。

CPFE 多見于長期大量吸煙的老年男性[12]，文獻報道人群發病年齡在65～70 歲之間[13]，本研究中的患者也多為60 歲以上的老年男性。吸煙可以引起支氣管炎癥，進而導致管腔狹窄、肺泡壁破壞，最終出現肺纖維化、肺氣腫，目前被認為是CPFE 的主要病因。值得注意的是，本研究中有2 例為女性患者，既往均無吸煙史，臨床上分別合并有糖耐量異常及丙型肝炎。文獻中也曾報道，反流性食道炎是CPFE 的高危因素[14]，可引起反復的微量胃酸吸入，對肺組織產生反復刺激，增加肺組織纖維化的風險。其他如自身免疫性疾病、礦物粉塵接觸等均與CPFE 的發生有關[15-16]，提示各種慢性炎性刺激或可觸發CPFE 的發生、發展，然而具體發病機制及病理生理過程仍有待更進一步研究證實。

CPFE 患者的肺功能特點與特發性肺纖維化、單純的肺氣腫或慢性阻塞性肺病患者的肺功能有很大區別。如前文所述，CPFE 患者的通氣功能指標，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC 等均基本正常或僅輕度下降；患者的肺總量、殘氣量等也未見明顯增加，但患者小氣道阻力增加，彌散功能顯著下降。這是由于肺氣腫過度膨脹的肺容積與肺纖維化導致的限制性肺容積縮小相互抵消，但肺容積膨脹和肺容積縮小都會增加肺氣道阻力，協同惡化肺部彌散功能。且CPFE 患者彌散功能下降程度，往往與預后相關[17]。所以，臨床上患者肺通氣功能基本正常，但彌散功能顯著降低，與氣道阻塞程度和肺容量不成比例，同時中小氣道阻力明顯增高者，需要警惕CPFE 可能。少數情況下，CPFE 甚至可以表現為單純彌散功能障礙[18-19]，故單純彌散功能障礙的鑒別診斷需要包括CPFE[9]，胸部高分辨CT 檢查有助于明確診斷。

本研究中，胸部高分辨CT 提示，CPFE 并發肺動脈高壓患者較為特異性的影像學表現為雙肺上葉肺氣腫及雙肺下葉肺纖維化，部分患者肺氣腫及肺纖維化呈局限性分布。若患者的影像學改變不典型或在疾病的初期，往往與特發性肺纖維化、肺氣腫難以區分。有文獻指出，腺泡遠端型肺氣腫（即胸膜下或縱隔旁肺氣腫）與吸煙密切相關[20]，并且被認為是CPFE 患者的特征性影像學表現[3]；同時也有文獻指出，厚壁囊樣改變是CPFE 的獨有的影像學及病理學改變[10]。值得注意的是，本研究中1 例患者的胸部高分辨CT 并未表現典型肺氣腫改變，肺實質病變很輕，甚至在胸部高分辨CT 不容易辨識。既往文獻也曾報道，部分CPFE 患者可無上述特征性胸部影像學表現或僅表現輕微肺實質損害[19]，因此綜合患者的肺功能檢查、病史等，對提高CPFE診斷準確率有重要幫助。另外，部分CPFE 患者在胸部高分辨CT 也可見縱隔淋巴結腫大及小葉間隔增厚，且CPFE 患者肺功能常常合并嚴重彌散功能受損，需與肺靜脈閉塞病相鑒別[21]。肺靜脈閉塞病的特征性影像學表現為彌漫分布的肺磨玻璃影，罕見肺纖維化及肺氣腫等肺實質改變；且患者發病年齡較小，一般無大量吸煙史，均可作為兩者鑒別要點。

CPFE 患者并發肺動脈高壓的比例高于其他肺部疾病患者，文獻報道可達47%～90%[3]，從發現到進展為動脈性肺動脈高壓約16 個月[6]。本研究中患者的肺動脈平均壓及肺血管阻力明顯升高，心指數下降，與文獻報道一致[6]。一旦出現右心功能下降，往往提示預后不良[22]。CPFE 病理上既可見彌漫肺泡損傷，同時也可見廣泛的肺血管病變，包括肺小動脈及小靜脈內膜纖維性增厚及中膜細胞增生；而且無論在肺纖維化或是肺氣腫病變區域，還是在相對正常區域，均可見上述肺血管病變[11]，提示CPFE 患者的肺實質病變與肺血管病變并存，且呈彌漫性分布。因為CPFE 患者肺血管病變是彌漫性的，患者肺血管阻力顯著升高，繼而出現嚴重肺動脈高壓及進行性右心功能下降；同時由于肺血管床管壁呈廣泛增厚改變，肺泡內氧氣彌散距離增加，肺彌散功能下降。

CPFE 常并發嚴重肺動脈高壓，往往加速病情發展，治療棘手，預后極差。目前缺乏CPFE 的針對性治療手段，戒煙是基本措施；低氧患者需要接受長期家庭氧療。常規呼吸科用藥，如糖皮質激素、免疫抑制劑及支氣管擴張劑等，治療CPFE 的效果均不佳，且目前也缺乏大樣本量循證證據支持[9，23]；對于并發肺動脈高壓者是否需要給予肺動脈高壓的靶向藥物同樣缺乏循證醫學證據[7]，僅見零星個案報道[24]。因為CPFE 缺乏有效的治療措施，一般建議患者盡早進行肺移植評估[12]。

綜上所述，臨床上進行肺動脈高壓病因篩查時，如發現患者為長期吸煙的老年男性，病情進展快，胸部CT 表現為肺氣腫和肺纖維化并存，肺功能主要表現為彌散功能明顯降低時，需要警惕CPFE。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突