早期預測急性特發性胰腺炎嚴重程度的回歸模型建立

林素涵 葉驊俊 潘景業

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是最常見、最嚴重的胃腸道疾病之一。AP首次發作的發生率為20/100 000[1]，10%～30%的AP患者可歸類為急性特發性胰腺炎（acute idiopathic pancreatitis，AIP）[2]。約 10%的 AP患者有可能發展為重度急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），SAP 患者院內病死率可達到 18%[3]。因此采用可靠的方法對AP患者進行早期風險評估是必要的，可以改善患者預后。然而，目前臨床上無特定的臨床評分或單一標志物可對AIP的嚴重程度進行有效評估。多項臨床研究結果顯示血清脂質水平與AP的嚴重程度有關[4-6]，但目前沒有將血脂納入針對AIP的嚴重程度預測的研究中。本研究分析不同嚴重程度AIP患者的臨床指標（包括血脂），擬建立一個對AIP的嚴重程度有預測價值的回歸模型，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2016年1月溫州醫科大學附屬第一醫院收治首次發生AIP的患者350例，其中男 221 例，女 129 例，年齡 18～91（49.47±17.08）歲。納入標準：（1）符合國際指南診斷[7]；（2）年齡≥18 歲。排除標準：（1）發病時間＞72 h；（2）復發性胰腺炎；（3）有明確病因的AP，如膽源性AP、酒精性AP、高脂血癥性胰腺炎（hyperlipidemia pancreatitis，HLP）、暴飲暴食誘導的AP、外科手術及臨床操作因素導致的AP；（4）住院前長期口服降脂藥物；（5）暴發性胰腺炎；（6）合并肝、腎等臟器功能不全或癌癥；（7）妊娠期AP患者；（8）臨床資料不完整。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 定義和分類 根據2012年亞特蘭大分類修訂版和國際共識定義[7]，AP嚴重程度分為輕度急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和 SAP，SAP 定義為存在持續性器官衰竭（≥48 h），其中若心血管、呼吸系統和腎臟3者之一的Marshall評分≥2分即為器官衰竭[8]。酒精性AP定義為患者在癥狀出現前48 h內有飲酒史[9]。在排除膽源性、酒精性AP前提下，如果TG＞11.29 mmol/L（1 000 mg/dl），即為 HLP[10]。AIP 的定義為通過全面的病史、體格檢查、實驗室檢查和無創成像檢查（如腹部超聲檢查和CT檢查）無法得出病因診斷的AP[11]。如果受試者在過去的6個月內經常（每周1次或以上）飲酒，則將其歸類為長期飲酒者[12]。

1.3 方法 記錄患者一般情況（性別、年齡、發病天數、是否長期飲酒、BMI、發病誘因）、入院24 h內首次實驗室血液檢查（TC、HDL-C、LDL-C、TG、血清白蛋白、ALT、AST）和入院24 h內首次AP嚴重程度床邊指數（BISAP）評分。使用FS自動生化分析儀（美國Johnson&johnson公司）和市售試劑盒（日本Daiichi Pure Chemicals公司）直接測定HDL-C和LDL-C。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗評估計量資料是否呈正態分布，符合正態分布的用表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的用 M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二分類非條件logistic回歸分析篩選自變量，計算優勢比（OR）和95%CI，并建立一個預測AIP嚴重程度的回歸模型。采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗和ROC曲線判斷模型的校準度和效度。根據最大Youden指數確定最佳截點，并計算其靈敏度、特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者臨床指標比較 本研究AIP患者中MAP組患者 264例（75.4%），MSAP組患者 49例（14.0%），SAP組患者37例（10.6%）。其中6例患者（1.71%）在住院期間死亡。3組 AIP患者的 BMI、TC、HDL-C、LDL-C、TG、白蛋白、AST和入院首次BISAP評分差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 1。

2.3 多因素logistic回歸分析并建立預測模型 通過多因素logistic回歸分析上述有統計學差異的變量，發現HDL-C（OR=0.038，95%CI：0.010～0.145，P＜0.01）和LDL-C（OR=0.537，95%CI：0.352～0.820，P＜0.01）是SAP的獨立危險因素。將HDL-C（1.08 mmol/L）和LDL-C（2.70 mmol/L）的中位數作為切割點，將AIP分為兩組，兩組不同脂蛋白膽固醇水平下的AIP進行χ2分析如下：低水平HDL-C組（≤1.08 mmol/L）和高水平HDL-C組（＞1.08 mmol/L）中SAP患者比例為（18.9%比 2.3%），P＜0.01；低水平 LDL-C 組（≤2.70 mmol/L）和高水平LDL-C組（＞2.70 mmol/L）中SAP患者比例為（17.1%比4%），P＜0.01。采用多因素logistic回歸分析，建立預測AIP嚴重程度的回歸模型：logisitic（P）=2.222-3.259×HDL-C（mmol/L）-0.622×LDL-C（mmol/L）。

表1 3組急性特發性胰腺炎患者臨床指標的比較

2.4 logistic回歸模型的校準度和效度分析 Hosmer-Lemeshow檢驗表明模型擬合度高（P＞0.05）；logistic回歸模型對AIP嚴重程度有較好的預測價值（AUC=0.810，95%CI：0.738～0.883），其預測效度與 BISAP 評分相似（AUC=0.800，95%CI：0.732～0.868）。回歸模型最佳截點為0.15,其靈敏度、特異度、最大Youden指數分別為 0.676、0.815、0.491。見圖 1、2。

圖1 logistic回歸模型Hosmer-Lemeshow檢驗

3 討論

圖2 logistic回歸模型和BISAP評分預測價值的ROC曲線

研究結果表明，入院24 h內首次HDL-C（OR=0.038）和LDL-C（OR=0.537）是SAP的獨立危險因素。兩者組成的回歸模型對AIP的嚴重程度有較好的預測能力。Hosmer-Lemeshow檢驗P＞0.05和AUC=0.810表明了回歸模型有較好的校準度和效度；回歸模型和BISAP評分對AIP的嚴重程度均有較好的預測能力。另外，通過單變量分析顯示SAP組患者的HDL-C和LDL-C水平均低于MAP、MSAP組。

國內外多項臨床研究發現AP患者血清脂質濃度會有所改變，且HDL-C和LDL-C低水平的AP患者發生SAP的風險高[4-5]，這同本次研究結果一致。此外，Hong等[6]指出，入院后24 h內低水平LDL-C（＜2.33 mmol/L）與SAP風險增加相關。Zhang等[5]研究發現HDL-C對SAP的預測價值優于LDL-C。導致AP中HDL-C和LDL-C降低的可能機制如下：（1）肝臟中脂蛋白合成的減少（TNF-α和IL-6可以劑量依賴性抑制載脂蛋白的合成方式）[13]；（2）分泌性磷脂酶A2（急性期蛋白）的過度表達誘導急性期反應中HDL的快速分解代謝。HDL-C被證明具有抗氧化、中和內毒素和抗炎特性[14]。既往臨床研究發現低水平的具有抗炎特性的HDL-C可以反過來導致更嚴重的全身炎癥反應[15]，HDL-C水平低代表在AP中其抗炎功能減弱，這可能導致游離脂肪酸增加，酸性微環境和胰腺腺泡細胞被破壞[5]。LDL-C降低代表內皮功能障礙，血管通透性增加，重要器官系統血容量不足以及免疫細胞釋放促炎和抗炎細胞因子[5]。

本研究排除了酒精誘導的AP和HLP等嚴重影響血脂水平的因素。因為長期飲酒與血清中血脂水平之間存在很強的相關性[16]，本次研究中3組AIP患者的長期飲酒量例數比較差異無統計學意義。此外，既往較多研究依賴于AP的診斷代碼，其使用導致至少20%的錯誤分類偏倚，本研究避免了此種偏倚[17]。

本次研究為單中心回顧性研究，故具有一定的局限性。首先，本研究沒有分析每日飲酒量與血脂之間的相關性；其次，樣本量不足以進行亞組分析；且本研究回歸模型不適合復發性AIP患者。

綜上所述，本研究認為HDL-C和LDL-C組成的logistic回歸模型，在一定程度上對AIP嚴重程度的預測提供依據。但此logistic回歸模型在AIP嚴重程度的評估價值仍需大量前瞻性臨床研究進一步證實。