FPR在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者術后輔助化療療效判斷和預后評估中的價值

周航亮， 陳鮮寶， 崔瑩珊， 應后群

（1.浙江橫店文榮醫院急診科，浙江 東陽 322118；2.浙江橫店文榮醫院檢驗科，浙江 東陽 322118；3.金華市中心醫院放療科，浙江 金華 321000；4.南昌大學第二附屬醫院檢驗科，江西 南昌 330006）

結直腸癌在我國腫瘤發病率中居第5位，是導致患者死亡的主要惡性腫瘤之一[1]。目前，雖然結直腸癌的診療技術已有了長足的進步，但仍有約60%的患者在確診時已處于中晚期[2]。有研究結果顯示，慢性炎癥是誘發結直腸癌發生、發展的重要因素之一[3]。系統性慢性炎癥可導致外周血相關炎性細胞及纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、白蛋白（albumin，Alb）、前白蛋白（prealbumin，PA）水平發生變化[4]。因此，白蛋白/纖維蛋白原比值（albumin/ fibrinogen ratio，AFR）和纖維蛋白原/前白蛋白比值（fibrin/prealbumin ratio，FPR）既是反映系統性炎癥的標志物，也是反映結直腸癌病情進展和患者生存及預后的潛在標志物。最新的研究結果顯示，AFR或FPR是預測食管癌、胃癌和肝癌患者生存的獨立預后因子[5-7]，但其與結直腸癌患者生存及預后的關系尚不清楚。為此，本研究擬探討AFR和FPR在結直腸癌患者療效評價和預后評估中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年1月1日—2015年5月30日在金華市中心醫院、浙江橫店文榮醫院和南昌大學第二附屬醫院首診并行根治性手術治療的Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者212例，其中男133例、女79例，年齡31～82歲。所有患者均按《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》[8]確診和分期。納入標準：無血液系統、自身免疫系統疾病及肝臟疾病，近3個月無感染史，未服用過非甾體抗炎藥物，術前也未經新輔助放化療，可以獲得完整的隨訪數據。本研究經金華市中心醫院、浙江橫店文榮醫院和南昌大學第二附屬醫院的倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有患者的一般資料（性別、年齡、是否吸煙、是否飲酒、有無糖尿病、有無高血壓）、病理檢查結果和治療手段等臨床資料。采集所有患者術前空腹靜脈血4 mL，分別分離血清和血漿。采用溴甲酚綠法檢測血清Alb水平，采用免疫比濁法檢測血清PA水平，試劑盒均購自浙江美康生物科技股份公司，檢測儀器為AU5400全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司）。采用CA1500全自動血凝分析儀（日本Sysmex公司）及配套試劑（凝固法）檢測Fib水平。Fib、Alb和PA試劑盒的批間和批內變異系數均＜5%。所有樣本重復檢測3次，確保檢測結果的準確性。

1.3 隨訪

患者行根治性手術治療后通過檢索病例、電子郵件或電話等方式進行隨訪，每6個月隨訪1次，隨訪截止日期為2018年5月30日。患者從根治術后到死亡或隨訪截止日期的時間為總生存期，其中3年總生存期為本研究觀測的生存終點。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件和R 3.0.3軟件進行統計分析。采用X-tile軟件確定各項指標的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier生存曲線和Cox回歸分析評估各項指標與患者總生存期的關系。采用時間依賴受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價獨立預后因子的預測療效。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 212例結直腸癌患者基本特征分析

212例結直腸癌患者中Ⅰ期27例、Ⅱ期94例、Ⅲ期91例，接受術后化療的患者占66.00%（140/212）。3年的隨訪期中共有44例患者死亡。212例結直腸癌患者的基本特征見表1。

表1 212例結直腸癌患者臨床基本特征

212例結直腸癌患者Fib、Alb、PA、FPR、AFR分別為3.50（1.12～6.40）g/L、43.20（13.60～53.60）g/L、188.00（17.10～463.50）mg/L、18.90（4.32～216.37）、13.80（3.54～37.14）。

2.2 FPR、AFR與結直腸癌患者總生存期的關系

采用X-tile軟件計算出患者術前Fib、Alb、PA、FPR和AFR用于預測總生存期的最佳臨界值分別為3.50 mg/L、40.00 g/L、180.00 mg/L、18.00和12.50。見圖1。

根據上述5個指標判斷預后的最佳臨界值，將納入人群分為高水平（≥最佳臨界值）和低水平2個亞組（＜最佳臨界值）。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，PA低水平組和AFR低水平組的總生存期分別短于PA高水平組和AFR高水平組（P＜0.001、P=0.02），Fib低水平組和FPR低水平組的總生存期分別長于Fib高水平組和FPR高水平組（P=0.001、P＜0.01），而Alb低水平組與Alb高水平組之間總生存期差異無統計學意義（P=0.078）。見圖2。

2.3 結直腸癌患者臨床資料和實驗室檢查指標與總生存期的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結果顯示，性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓和術后輔助化療與總生存期均無關（P＞0.05），但細胞分化（G3～G4）、病理分期（Ⅲ期）、侵潤深度（T3～T4）、淋巴結轉移（N1～N3）、腫瘤大小（＞5 cm）、CEA、CA19-9、Fib、Alb、PA、AFR和FPR與患者總生存期均有關（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示，調整性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、術后輔助化療、腫瘤大小、腫瘤分期和細胞分化10個因素后，細胞分化（G3～G4）、病理分期（Ⅲ期）、侵潤深度（T3～T4）、淋巴結轉移（N1～N3）、腫瘤大小（＞5 cm）、CEA（＞5 ng/mL）、CA19-9（＞37 U/mL）、 Alb（＞40.00 g/L）、PA（＞180.00 mg/L）、FPR（＞18.00） [校正風險比（hazard ratio，HR）分別為1.78、3.08、2.92、1.88、1.95、2.79、2.65、0.64、0.52和3.40，95%可信區間（confidence interval，CI）分別為1.20～2.83、1.70～8.80、1.28～6.52、1.22～2.68、1.36～2.75、1.80～3.96、1.63～4.03、0.34～0.92、0.39～0.83和1.36～5.06）]還是與患者的3年總生存期顯著相關，Fib和AFR與患者總生存期無關（校正HR分別為1.40、0.79，95%CI分別為0.91～2.18、0.45～1.17）。見表2。

圖1 X-tile軟件分析FPR預測Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者總生存期的最佳臨界值

圖2 AFR和FPR與結直腸癌患者總生存期的Kaplan-Meier曲線分析

2.4 CEA、CA19-9、Alb、PA和FPR預測結直腸癌患者總生存期的效能

時間依賴R O C曲線分析結果顯示，FPR預測結直腸癌患者3年總生存期的曲線下面積（95%CI）為0.76（0.72～0.83），大于CEA[0.73（0.66～0.79）]、PA[0.72（0.63～0.82）]、Alb[0.70（0.62～0.79）] 、CA19-9[0.68（0.56～0.79）]（P＜0.05）。

2.5 FPR與結直腸癌患者臨床輔助化療療效的關系

單因素Cox回歸分析結果顯示，在FPR高水平組中，是否接受臨床輔助化療與總生存期有關（P=0.01）；在FPR低水平組中，是否接受臨床輔助化療與總生存期無關（P＞0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示，調整性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、腫瘤大小、腫瘤分期和細胞分化9個因素后，在FPR高水平組中，是否接受臨床輔助化療仍與總生存期有關（校正HR=6.41，95%CI2.97～13.30）。見表3。

表2 結直腸癌患者臨床資料和實驗室檢查指標與總生存期的Cox回歸分析

表3 臨床輔助化療對不同水平FPR的結直腸癌患者總生存期的影響

3 討論

慢性炎癥是結直腸癌的一類重要特征，結直腸癌細胞、腫瘤干細胞、慢性炎癥介質和相關細胞相互作用，促進炎癥腫瘤微環境形成，進而促進腫瘤的遠處轉移[9-10]。循環Fib、Alb和PA均為炎癥相關標志物，結直腸癌患者也易出現高Fib血癥和低蛋白血癥，但AFR和FPR在行根治性手術的結直腸癌患者中的臨床預后價值尚不清楚。

本研究通過檢測并計算212例結直腸癌患者的AFR和FPR，探討2個指標與患者臨床預后的關系，結果顯示，低水平Alb、低水平PA及高水平Fib與結直腸癌患者的不良預后有關，與SILVESTRIS等[11]和WANG等[12]的研究結果一致。Kaplan-Meier生存曲線、單因素Cox回歸分析和多因素Cox回歸分析結果顯示，FPR與結直腸癌患者3年總生存期有關，其預測患者死亡的HR明顯高于病理分期、侵潤深度、淋巴結轉移、腫瘤大小、CEA和CA19-9等指標，提示FPR是一個可有效預測結直腸癌患者總生存期的獨立預后因子。時間依賴ROC曲線分析結果顯示，FPR預測患者3年總生存期的曲線下面積大于CEA、CA19-9、Alb和PA，因此FPR或可作為預測根治性手術后結直腸癌患者總生存期的標志物。本研究結果與SUN等[13]的研究結果一致。進一步分析發現未接受輔助化療的高FPR水平結直腸癌患者的總生存期顯著短于接受輔助化療的患者，而在低FPR水平的結直腸癌患者中，是否接受輔助化療對患者的總生存期無影響，提示機體炎癥水平影響了輔助化療療效，同時FPR可有效篩選通過輔助化療受益的結腸癌患者。因此，FPR是一種新型、有效、經濟并實用的生物標志物，可有效預測結直腸癌患者的預后。原因可能為：（1）許多慢性炎癥相關免疫細胞在結直腸癌患者腫瘤微環境中相互作用，合成并釋放大量炎性因子，如成纖維細胞生長因子-2、血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子，促進結直腸癌的復發和轉移[14]；（2）高Fib血癥導致機體處于高凝狀態，同時促進了腫瘤細胞在血管內的黏附和生存，促進結直腸癌轉移[15]。此外，有研究結果顯示，高Fib血癥和低蛋白血癥與結直腸癌的復發、轉移和患者較差的總生存率密切相關[16]。FPR不僅可反映患者的炎癥水平，還可反映患者的營養狀況，患者自身營養水平降低可直接導致機體免疫監視功能低下和自身康復能力下降[17]。所以FPR在判斷結直腸癌患者術后預后方面優于Alb、PA和Fib等指標。

綜上所述，FPR是一個簡便、經濟、實用的生物標志物，可有效預測根治性手術后結直腸癌患者的預后，適合在基層醫院推廣。但本研究屬于單中心和小樣本研究，納入的患者具有一定的異質性，可能會影響本研究結果，同時本研究未納入驗證隊列對研究結果進行驗證。因此，本研究結果還有待于多中心和大樣本的前瞻性隊列研究進一步驗證。