乳腺癌患者報(bào)告結(jié)局與生命質(zhì)量的遺傳因素初探

周佳麗，楊 錚* ， 萬崇華 ， 梁啟廉 ， 陳煥偉 ， 趙夢迪 （. 廣東醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，生命質(zhì)量與心理測評干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東東莞 5808；. 廣東醫(yī)科大學(xué)人文與管理學(xué)院/生命質(zhì)量與應(yīng)用心理研究中心，廣東東莞 5808；. 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東湛江 50；. 廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院，廣東湛江 500）

我國乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位[1]。乳腺癌的早期診斷和治療可提高患者的存活率，但手術(shù)、放療和化療等引起的并發(fā)癥和副作用[2]，可影響患者預(yù)后，而來自家庭和社會的壓力還會對患者的身心健康產(chǎn)生不利影響[3]，嚴(yán)重危害其患者報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes, PRO)和生命質(zhì)量(Quality of Life, QOL)。目前國內(nèi)外學(xué)者對PRO/QOL的研究集中于宏觀療效評價(jià)、影響因素分析及治療方案選擇上[4-6]，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平上研究影響PRO/QOL的易感基因成為可能。本文初步探討影響乳腺癌患者PRO/QOL的遺傳因素，為改善其PRO/QOL提供依據(jù)。

1 資料和方法

以中文檢索詞為：基因、基因多態(tài)性、乳腺癌、生活質(zhì)量/生命質(zhì)量/生存質(zhì)量、健康相關(guān)生命質(zhì)量、患者報(bào)告結(jié)局；英文檢索詞為：gene、polymorphism、breast cancer/mammary cancer/breast carcinoma、 quality of life、 health-related quality of life、patient reported outcomes等對CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed 3個(gè)數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間由2010-2019年，了解研究乳腺癌QOL/PRO的分子遺傳因素。

采用生物信息檢索和文獻(xiàn)篩選法初步確定候選的基因，但是有部分基因是與癌癥相關(guān)，并不具備乳腺癌的特征性，因此經(jīng)過資料再收集篩選，并向?qū)＜易稍円约昂诵男〗M討論等方法，最終確定與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因與個(gè)人情感、情緒相關(guān)聯(lián)的心理方面的基因，通過對這些基因的進(jìn)一步研究，提出可能影響乳腺癌PRO/QOL的相關(guān)基因。

2 結(jié)果

通過題名與關(guān)鍵詞對以上數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行相關(guān)基因的檢索，選取2010年至今的文獻(xiàn)，并對核心、CAS、CSCD以及Pubmed中英文文獻(xiàn)進(jìn)行初步統(tǒng)計(jì)，如表1所示。再根據(jù)其中文獻(xiàn)進(jìn)行初步研究，發(fā)現(xiàn)與乳腺癌PRO/QOL相關(guān)基因很多，影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、惡性轉(zhuǎn)移、預(yù)后以及患者的情緒變化的基因均可能影響其PRO/QOL，詳見表2。

3 討論

3.1 乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因

在與乳腺癌相關(guān)的眾多易感基因中，BRCA1和BRCA2是家族性乳腺癌的罪魁禍?zhǔn)住８鶕?jù)意大利癌癥登記[7]，2016年在意大利有5 200名婦女接受了乳腺癌和卵巢癌的診斷，其中有5%～7%的乳腺癌病例是由遺傳因素引起的，其中25%歸因于BRCA1和BRCA2基因的突變。 BRCA1基因位于人類17號染色體q21，總長約100 kb。作為一個(gè)抑癌基因，主要功能有很多，如抑制細(xì)胞生長、修復(fù)DNA損傷和凋亡、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)控細(xì)胞周期、蛋白質(zhì)泛素化以及維持基因組穩(wěn)定性等。而BRCA2定位于人類染色體13q12上，作用較為單一，主要在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)以及DNA損傷修復(fù)、中心體功能等，通過精確參與RAD51的成絲過程而發(fā)揮修復(fù)作用[8]。BRCA1和BRCA2在家族性及散發(fā)性乳腺癌、乳腺良性病變中, 都有不同程度的變異，因此與家族性及散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程有著重要聯(lián)系[9]。

表1 2010-2019年乳腺癌相關(guān)基因的文獻(xiàn)分布 (篇)

PTEN基因位于染色體10q23.3上，總長約120～150 kb。PTEN編碼一種雙特異性的蛋白磷酸酶，是具有雙重磷酸酶活性的抑癌基因，調(diào)節(jié)PI3K/Akt 凋亡通路，通過去磷酸化發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長[10]。除此之外，去磷酸化FAK及Shc、抑制MAPK/ERK信號途徑、阻止細(xì)胞遷移、抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[11]。因此該基因突變與乳腺癌的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。

TP53基因定位于染色體17p13.1上，長約20 kb的抑癌基因。突變多為錯(cuò)義突變，改變氨基酸序列，并且突變蛋白失去其結(jié)合DNA特定位點(diǎn)的能力。Li-Fraumeni 綜合征是一種癌癥傾向綜合征，與早期乳腺癌、肉瘤和兒童的腎上腺皮質(zhì)、腦還有其他方面的腫瘤密切相關(guān)[12]，其綜合征的女性患者的整體癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)性會明顯升高。

表2 可能影響乳腺癌PRO/QOL的基因及其可能的作用機(jī)理

p16抑癌基因位于人染色體9p21上，通過結(jié)合到細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6來參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控并抑制蛋白激酶的活性[13]，從而抑制細(xì)胞增殖和控制細(xì)胞生長和分化。該基因一旦發(fā)生失活如基因突變、純合缺失以及啟動(dòng)子區(qū)域的5’-CpG島的甲基化，就會誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展。

Rb抑癌基因位于人染色體13q14上，該基因與p16基因一樣調(diào)控細(xì)胞周期。基因表達(dá)產(chǎn)物Rb蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，以失活的磷酸化和活化的脫磷酸化形式存在，抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，一旦異常表達(dá)，抑制作用消失，細(xì)胞不能維持正常的分裂和增殖，從而誘導(dǎo)了腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

cyclin D1基因定位于人染色體11q13，編碼cyclin D1蛋白。cyclin D1通常在正常的食管黏膜中低表達(dá)，主要分布于基底層和棘細(xì)胞層。cyclin D1蛋白通過結(jié)合并激活CDK4和CDK6激酶，磷酸化Rb，解除Rb對E2F的抑制作用，啟動(dòng)DNA的合成，使細(xì)胞周期由G1期過渡到S期[14]。若 cyclin D1過度表達(dá)，則G1期縮短，失去對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的控制，嚴(yán)重影響細(xì)胞的生長增殖。

Bcl-2基因定位于人染色體18q21.3，是一種原癌基因。作為凋亡抑制基因，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡及細(xì)胞色素C從線粒體的釋放，影響細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞的壽命，干擾DNA的修復(fù)，增加基因的不穩(wěn)定性[15]。該基因在啟動(dòng)子區(qū)域僅具有一個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)，即Bcl-2-938(C＞A，rs2279115)，可能存在C/A 核苷酸的置換，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

ATM基因又稱共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張(ataxiateleangectasia)突變基因，定位于染色體11q22.3，參與監(jiān)控DNA損傷與反應(yīng)，是編碼修復(fù)DNA特別關(guān)鍵的檢查點(diǎn)激酶。其突變會使細(xì)胞檢測位點(diǎn)出現(xiàn)異常，引起細(xì)胞凋亡機(jī)制的缺陷。Van der Groep[16]表明攜帶這種等位基因突變的雜合子未表現(xiàn)出共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的表型，但是罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會增加2～5倍。

PALB2(partner and localizer of BRCA2)基因位于染色體16p12上，該雙等位基因突變會導(dǎo)致Fanconi貧血，增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

XRCC1基因又稱X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(X-ray repair cross-complementing group 1)，位于染色體19q13.2上，編碼蛋白與DNA連接酶Ⅲ相互作用，參與DNA堿基損傷過程以及修復(fù)DNA單鏈的斷裂[17]。

Pokemon基因又稱POK紅系髓性致癌因子(POK Erythroid Myeloid Ontogenicfactor)，也稱LRF(Leukemia/Lymphoma-Re-lated Factor)，定位于人類染色體19p13.3，編碼產(chǎn)物結(jié)合DNA，補(bǔ)充組蛋白脫乙酰酶以及之后的染色質(zhì)重構(gòu)而阻遏轉(zhuǎn)錄過程。因此，該基因作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，能夠直接抑制凋亡基因或抑癌基因(如p53的失活)，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[18]。

RAD51基因位于染色體15q15.1上。RAD51蛋白與DNA修復(fù)相關(guān)，傳導(dǎo)DNA損傷信號以及調(diào)控細(xì)胞周期。RAD51C是一種新發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌和卵巢癌高度相關(guān)的基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)同源重組，參與催化尋找同源序列、鏈配對和鏈交換的過程。在DNA損傷反應(yīng)和維持基因穩(wěn)定性中都起著重要作用[19]。

MGMT基因表達(dá)產(chǎn)物MGUT酶參與人類DNA修復(fù)過程，維持基因組的穩(wěn)定性。若表達(dá)異常將導(dǎo)致在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過程中的錯(cuò)誤積累，破壞基因組的穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。最常見的異常表達(dá)是甲基化導(dǎo)致的表達(dá)缺失，這與乳腺癌的惡性生物學(xué)特征密切相關(guān)[20]。

CHEK2(檢查點(diǎn)激酶2)基因位于染色體22q12.1上，編碼絲蘇氨酸蛋白激酶，終止有絲分裂，修復(fù)DNA及維持基因組的穩(wěn)定性，同時(shí)激活DNA損傷修復(fù)通路，起著重要的調(diào)節(jié)介導(dǎo)作用。突變后可導(dǎo)致CHEK2蛋白激酶失去活性，因此該基因在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

DAPK(死亡相關(guān)蛋白激酶)基因位于人染色體9q34.1上，轉(zhuǎn)錄成熟的mRNA，表達(dá)產(chǎn)物DAPK蛋白是鈣離子/鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，正性調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，在整個(gè)細(xì)胞凋亡系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。由DAPK基因啟動(dòng)子CpG島的異常高甲基化引起的基因靜默導(dǎo)致其失活，從而引起細(xì)胞生長失控發(fā)生癌變[21]。

SNP又稱DNA修復(fù)基因，是引起DNA修復(fù)能力個(gè)體差異的重要原因，經(jīng)羅丹[22]等研究表明乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與SNP位點(diǎn)和易感基因的突變個(gè)數(shù)都和其本身危險(xiǎn)性高度相關(guān)，突變個(gè)數(shù)越多，突變的SNP位點(diǎn)和易感基因的危險(xiǎn)性越高，發(fā)生乳腺癌的可能性也就越大。

3.2 乳腺癌惡性轉(zhuǎn)移相關(guān)基因

在上述影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的Pokemon 基因，不僅通過調(diào)控相關(guān)目的基因促使乳腺癌的發(fā)生，還在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中繼續(xù)發(fā)揮重要作用。

KRT19基因定位于染色體17q21.2上，其編碼角蛋19(keratin19, KRT19/CK19)屬于Ⅰ型角蛋白，特異性表達(dá)于上皮來源的細(xì)胞中。陳路嘉[23]等研究證實(shí)該基因在乳腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，在外周血中檢測出KRT19 mRNA可作為考慮乳腺癌血行微轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。

nm23基因位于染色體17q22上，是一種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，通過改變微管聚合、下調(diào)G蛋白信號傳導(dǎo)來抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。多數(shù)研究表明乳腺癌中nm23-H1基因蛋白在乳腺癌中的表達(dá)水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)[24]，因此該基因一旦發(fā)生病變，患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機(jī)率就會升高。

EZH2(Enhancer of Zeste Homolog 2)屬于PcG(Polycomb Group)基因家族，定位于人染色體7q35，參與轉(zhuǎn)錄抑制，下調(diào)多個(gè)靶基因的表達(dá)，可促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)一步侵襲轉(zhuǎn)移。此外進(jìn)一步研究EZH2基因?qū)τ谠缙诎l(fā)現(xiàn)乳腺癌，確定惡性腫瘤和預(yù)后具有重要的臨床意義。

c-erbB-2(HER-2/neu)定位于17號染色體q11.2～12，編碼具有跨膜酪氨酸激酶活性的生長因子受體。具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性和細(xì)胞外連接結(jié)合區(qū)域，通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡，與細(xì)胞增殖增加、細(xì)胞生存、侵襲性和轉(zhuǎn)移性、抗原活性增加等密切相關(guān)[25]。因此這些患者通常表現(xiàn)為生存率低、病情進(jìn)展迅速、惡性程度和轉(zhuǎn)移性高。

Maspin基因定位于染色體18p21，編碼絲氨酸蛋白水解酶抑制劑。主要功能是抑制組織型纖溶酶原激活物(tPA)的活性，減少腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的同質(zhì)黏附，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成，增強(qiáng)癌基因活性，抑制藥物誘導(dǎo)的凋亡[26]。因此，maspin在腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、侵襲和新血管形成等環(huán)節(jié)中都發(fā)揮著重要的作用。

3.3 乳腺癌預(yù)后相關(guān)基因

超過一半的癌癥患者存在p53基因突變，而在乳腺癌患者中，20%～35%可以檢測到p53的突變體。具有p53基因突變或缺失的腫瘤細(xì)胞不能發(fā)生細(xì)胞凋亡，增加了腫瘤細(xì)胞對放療或化療藥物的抵抗性和耐藥性[27]。因此該基因的異常表達(dá)與乳腺癌發(fā)生、復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有著十分密切的聯(lián)系。

c-erbB-2(HER-2/neu)基因除了對乳腺癌的惡性轉(zhuǎn)移有重要作用之外，曲妥珠單抗、曲妥珠單抗DM1等靶向藥物對于治療陽性HER-2轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有更好的療效和生存優(yōu)勢，新輔助化療加用HER-2靶向藥物治療能有效的降低腫瘤分期、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率以及抑制外周微小病灶[28]。

乳腺癌細(xì)胞因子相關(guān)的基因多態(tài)性被認(rèn)為是潛在的危險(xiǎn)因素。白細(xì)胞介素類、腫瘤壞死因子(TNF)等相關(guān)基因以及非轉(zhuǎn)錄區(qū)域的一些單核苷酸多態(tài)性，如TNF-α中的-308G/A，-819C/T，-627C/A，IFN-γ基因內(nèi)部的+874T/A等，可能會導(dǎo)致細(xì)胞因子差異性的產(chǎn)生，從而影響患者的預(yù)后。

GSTP1(谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶P1)基因的表達(dá)產(chǎn)物屬于代謝酶家族，參與代謝、解毒等，防止細(xì)胞DNA損傷和抑制癌變，消除入侵機(jī)體的有毒物質(zhì)。有研究表明乳腺癌中GSTP1基因甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)沉默，預(yù)示著乳腺癌患者預(yù)后不良[29]，并且GSTP1甲基化與乳腺癌患者的腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

細(xì)胞色素P450基因(CYP)定位于位于人染色體10q24.3-ter，是一種重要的氧化代謝酶，編碼二甲基亞硝胺D-脫甲基酶。參與內(nèi)源性底物和外源性化合物的生物轉(zhuǎn)化，在藥物代謝中起主要作用，其基因的多態(tài)性對于乳腺癌藥物治療呈現(xiàn)明顯的差異。

3.4 情緒行為相關(guān)基因

裘佳佳等[30]使用乳腺癌病人生命質(zhì)量測定量表(FACT-B)對76例乳腺癌病例進(jìn)行BRCA1/BRCA2的基因檢測，發(fā)現(xiàn)該基因突變的乳腺癌患者大多會產(chǎn)生一種負(fù)性情緒，會讓病人在康復(fù)期陷入心理困擾。

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多因素、多階段的復(fù)雜累積過程，主要是因?yàn)槎喾N原癌基因的異常激活及抑癌基因的異常失活。異常表達(dá)的相關(guān)基因也有可能成為檢測乳腺癌的分子標(biāo)志物，但仍然需進(jìn)一步探索論證。QOL/PRO目前來說已經(jīng)成為一種評價(jià)手術(shù)方法、治療方案的選擇，是治療效果、護(hù)理質(zhì)量、康復(fù)狀況、抗癌藥物療效評價(jià)以及藥物有效率的重要指標(biāo)和基本尺度。因此了解基因、乳腺癌以及生命質(zhì)量三者之間的相互聯(lián)系，也能為協(xié)助乳腺癌的早期診斷、早期治療及療效檢測、預(yù)后評估等方面有新的突破，提供更為合理的科學(xué)依據(jù)，并進(jìn)一步提高患者的生存率和滿意度。

概而言之，對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有影響的基因有：BRCA1/BRCA2、P16、Rb、cyclin D1、PTEN、TP53、 PALB2、 DAPK、 Bcl-2、 SNP、 ATM、XRCC1、CHEK2、RAD51、Pokemon、MGMT；對惡性轉(zhuǎn)移有影響的基因有：Pokemon、KRT19、nm23、c-erbB-2、EZH2、Maspin；對預(yù)后有影響的基因有：p53、c-erbB-2、細(xì)胞因子基因、GSTP1、CYPP450；對個(gè)人情緒行為有影響的基因有：BRCA1/BRCA2。其中p53基因既影響乳腺癌患者的發(fā)生發(fā)展，也對患者的預(yù)后有一定的作用；BRCA1/BRCA2基因?qū)δ[瘤的發(fā)生發(fā)展以及患者的情緒都有影響；c-erbB-2基因在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)移和治療預(yù)后也有較為重要的作用；GSTP1基因主要影響乳腺癌的預(yù)后，但甲基化后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。