半夏白術天麻湯聯合西藥治療椎基底動脈供血不足性眩暈meta分析及序貫分析

謝煌烈 鄭朝陽 朱偉

[摘要] 目的 系統評價半夏白術天麻湯聯合西藥對椎基底動脈供血不足性眩暈（VBIV）的療效。 方法 檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WangFang數據庫自建庫至2019年10月發表的關于半夏白術天麻湯聯合西藥治療VBIV臨床研究，采用Stata 13.0軟件對納入的研究進行meta分析及序貫分析。 結果 共納入28項研究，2494例患者。試驗組臨床綜合療效[RR =1.19，95%CI（1.15，1.23），P < 0.001];左側椎動脈平均血流速度[WMD = 5.74，95%CI（4.64，6.84），P < 0.001];右側椎動脈平均血流速度[WMD =5.58，95%CI（4.32，6.84），P < 0.001];基底動脈平均血流速度[WMD = 5.04 ，95%CI（3.91，6.18），P < 0.001];全血黏度（低切）[WMD = -1.30， 95%CI（-2.23，-0.38），P < 0.001];全血黏度（高切）[WMD = -1.22，95%CI（-1.48，-0.96），P < 0.001];血漿黏度[WMD = -0.26，95%CI（-0.33，-0.18），P < 0.001];纖維蛋白原[WMD = -0.77，95%CI（-0.99，-0.55），P < 0.001]指標均優于對照組。試驗序貫分析進一步說明半夏白術天麻湯聯合西藥治療VBIV臨床效果確切。 結論 半夏白術天麻湯聯合西藥能夠提高VBIV的臨床療效。該結論有待進一步的高質量、大樣本隨機對照試驗進行驗證。

[關鍵詞] 半夏白術天麻湯;椎基底動脈供血不足性眩暈;meta分析;試驗序貫分析

[中圖分類號] R255.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0061-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with Western medicine on vertebrobasilar ischemic vertigo （VBIV）. Methods PubMed database， Cochrane Library database， EMbase database， CBM database， CNKI database， VIP database， and WangFang database were searched to screen clinical study about Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with traditional Western medicine in the treatment of VBIV， and the search time was from the establishment to October， 2019. Meta analysis and trial sequential analysis of included studies were carried out using Stata 13.0 software. Results A total of 28 studies involving 2494 patients were included. The comprehensive clinical efficacy of the combination of Banxia Baizhu Tianma Decoction and traditional western medicine （RR = 1.19， 95%CI[1.15，1.23]， P < 0.001）， left vertebral artery average blood flow velocity （WMD = 5.74，95%CI[4.64， 6.84]， P < 0.001）， right vertebral artery average blood flow velocity （WMD = 5.58， 95%CI[4.32， 6.84]， P < 0.001）， mean flow velocity of basilar artery （WMD = 5.04， 95%CI[3.91， 6.18]， P < 0.001）， whole blood viscosity （low cut） （WMD = -1.30， 95%CI[-2.23， -0.38]， P < 0.001）， whole blood viscosity （high cut） （WMD = -1.22， 95%CI[-1.48，-0.96]， P < 0.001）， plasma-viscosity （WMD = -0.26，95%CI[-0.33，-0.18]， P < 0.001）， fibrinogen（WMD = -0.7，95%CI[-0.99， -0.55]， P < 0.001） were better than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Trial sequential analysis further indicated that Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with Western medicine had a definite clinical effects in the treatment of VBIV. Conclusion Combining with Banxia Baizhu Tianma Decoction has better comprehensive effect for VBIV. This conclusions still need to be verified by high quality and large sample randomized controlled trials.

[Key words] Banxia Baizhu Tianma Decoction; Vertebrobasilar ischemic vertigo; Meta analysis; Trial sequential analysis

椎基底動脈供血不足性眩暈（VBIV）是由動脈粥樣硬化等病因引起椎基底動脈管腔狹窄，阻礙血流，引起其供血區如腦干或小腦功能障礙所致眩暈。椎基底動脈系統缺血可引起急性腦血管病如缺血性卒中，約占缺血性卒中的20%左右[1]。隨著社會環境的改變，VBIV病程長、癥狀反復等特點愈發突出，并帶來抑郁等身心問題[2]。西醫主要以抗血小板等對癥治療，但療效局限[3]。半夏白術天麻湯聯合西藥對VBIV癥狀及血液流變學指標具有明顯改善作用，但單研究存在樣本量不足、評價指標不全等問題，故本研究通過meta分析方法，系統評價半夏白術天麻湯治療VBIV的效果，為臨床提供實踐依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Wanfang、CNKI、CBM、VIP數據庫。檢索詞包括“Banxia baizhu tianma decoction，Vertebrobasilar insufficiency，Vertigo”“半夏白術天麻湯，椎基底動脈供血不足，眩暈”。檢索時限均為自建庫至2019年10月。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①臨床隨機對照試驗（RCTs）;②符合《臨床神經病學》[4]、《實用神經病學》[5]、《神經病學》[6]關于VBIV的診斷，并通過經顱多普勒（TCD）檢查證實;③干預措施：試驗組在西藥常規治療加上半夏白術天麻湯，對照組為常規西藥;④結局指標為臨床綜合療效、椎基底動脈平均血流速度、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原。排除標準：①研究對象診斷不明確;②試驗組以其他方劑湯藥為主方;③無法提取完整數據的文獻。

1.3 資料提取

由兩位研究者獨立閱讀文題、摘要，并按照納入及排除標準進行文獻篩選，如遇分歧，由第三位研究者協助解決。提取內容包括：年齡、第一作者及發表時間等;質量評價的關鍵要素;結局指標。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統推薦的偏倚風險評估方法對納入的文獻進行質量評價，內容包括：隨機序列、分配隱藏、對研究者或受試者施盲等共7項，每一項評價結果分為低風險、不清楚及高風險。

1.5 統計學方法

采用Stata 13.0軟件進行meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）表示;計量資料采用加權均數差（WMD）表示，兩者均采用95%置信區間（CI）分析。采用χ2檢驗探討異質性，當P≥0.1，I2≤50%時，按固定效應模型進行meta分析;當P < 0.10，I2>50%，按隨機效應模型進行meta分析。異質性明顯則采用敏感性分析或亞組分析。采用倒漏斗圖或Egger檢驗發表偏倚。對臨床綜合療效進行試驗序貫分析（TSA）。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出文獻347篇，經層層篩選，最終納入符合要求文獻28篇[7-34]。見圖1。風險評估結果。見圖2。

2.2 納入研究的基本情況

納入28項研究，共計2494例患者。其中28篇[7-34]報道了臨床綜合療效，10篇[8-10，13，15，17-18，22，27，34]報道左側椎動脈平均血流速度，10篇[8-10，13，15，17-18，22，27，34]報道右側椎動脈平均血流速度，13篇[8-13，15，17-18，22，27，32，34]報道基底動脈平均血流速度，6篇[10-11，20，24-25，34]報道全血黏度（低切），4篇[10-11，20，34]報道全血黏度（高切），8篇[10-11，20，22-25，34]報道血漿黏度，5篇[10-11，22-23，34]報道纖維蛋白原。見表1。

2.3 療效評價

2.3.1 臨床綜合療效 ?納入28項臨床研究[7-34]，合計2494例患者。各研究間無顯著異質性（P = 0.95，I2 =0%），采用固定效應模型分析。倒漏斗圖顯示兩邊不對稱，可能存在發表偏倚，見圖3。進一步采用Egger進行定量檢測，結果顯示：t = 4.94，P < 0.01，95%CI（0.90，2.18），不包括0在內，也提示存在一定發表偏倚，見圖4。運用剪補法后[RR = 1.14，95%CI（1.12， 1.18）]，結果未發生逆轉，提示結論的穩定性較好。試驗組臨床綜合療效大于對照組，差異有統計學意義[RR = 1.19，95%CI（1.15，1.23），P < 0.01]。見圖5。

2.3.2 左側椎動脈平均血流速度 ?納入10項臨床研究[8-10，13，15，17-18，22，27，34]，合計976例患者。各研究存在異質性（P < 0.0001，I2 = 75%），采用隨機效應模型分析。敏感性分析結果未發生逆轉，當剔除王宇等[18][MD = 6.06，95%CI（5.03，7.09），P < 0.0001]研究時，前后合并效應量變化較大，可能存在發表偏倚。采用Egger進一步檢驗，差異無統計學意義（P = 0.213）。試驗組左側椎基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統計學意義[WMD = 5.74，95%CI（4.64，6.84），P < 0.001]。見圖6。

2.3.3 右側椎動脈平均血流速度 ?納入10項臨床研究[8-10，13，15，17-18，22，27，34]，合計976例患者。各研究間存在異質性（P < 0.0001，I2 = 82%），采用隨機效應模型分析。敏感性分析結果未發生逆轉，當剔除宋莉娟[9][MD = 5.26，95%CI（4.08，6.45），P < 0.0001]研究時，前后異質性變化大，考慮與樣本量相關。采用Egger檢驗發表偏倚，差異無統計學意義（P = 0.076）。試驗組右側基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統計學意義[WMD = 5.58，95%CI（4.32，6.84），P < 0.001]。

2.3.4 基底動脈平均血流速度 ?納入13項臨床研究[8-13，15，17-18，22，27，32，34]，合計1226例患者。各研究間存在異質性（P < 0.0001，I2 = 85%），采用隨機效應模型分析。敏感性分析結果未發生逆轉，當剔除宋莉娟[9][MD = 4.58，95%CI（3.82，5.35），P < 0.0001]時，前后異質性變化較大，考慮與樣本量較大相關。采用Egger檢驗發表偏倚，差異無統計學意義（P = 0.476）。試驗組基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統計學意義[WMD = 5.04，95%CI（3.91，6.18），P < 0.001]。

2.3.5 全血黏度（低切） ?納入6項臨床研究[10-11，20，24-25，34]，合計539例患者。各研究間存在異質性（P < 0.0001，I2 = 97%），采用隨機效應模型分析。敏感性分析結果未發生逆轉，當剔除董新苗[24][MD = -0.39，95%CI（-0.59，-0.18），P < 0.001]時，前后合并的效應量變化較大，可能存在發表偏倚。采用Egger檢驗發表偏倚，差異無統計學意義（P = 0.959）。試驗組全血黏度（低切）低于對照組，差異有統計學意義[WMD = -1.30， 95%CI（-2.23，-0.38），P < 0.001]。

2.3.6 全血黏度（高切） ?納入4項相關臨床研究[10-11，20，34]，合計356例患者。各研究間無異質性（P = 0.17，I2 = 40%），采用固定效應模型分析。試驗組全血黏度（高切）低于對照組，差異有統計學意義[WMD = -1.22， 95%CI（-1.48，-0.96），P < 0.001]。

2.3.7 血漿黏度 ?納入8項臨床研究[10-11，20，22-25，34]，合計693例患者。各研究間存在異質性（P = 0.0003，I2 = 74%），采用隨機效應模型分析。敏感性分析結果未發生逆轉，當剔除田方等[25][MD = -0.23，95%CI（-0.27， -0.19），P < 0.0001]時，前后異質性變化較大，可能由發表偏倚導致;采用Egger檢驗發表偏倚，差異無統計學意義（P = 0.655）。試驗組血漿黏度低于對照組，差異有統計學意義[WMD = -0.26，95%CI（-0.33，-0.18），P < 0.001]。

2.3.8 纖維蛋白原 ?共納入5項臨床研究[10-11，22-23，34]，合計397例患者。各研究間無異質性（P = 0.19，I2 = 35%），采用固定效應模型分析。試驗組在纖維蛋白原低于對照組，差異有統計學意義[WMD = -0.77，95%CI（-0.99，-0.55），P < 0.001]。

2.4 TSA

設定Ⅰ類錯誤概率為α = 0.05，Ⅱ類錯誤概率為β = 0.2，以樣本量為期望信息值（RIS），根據meta分析的結果設置RR減少率和對照組事件發生率，對納入的28項研究進行TSA。累積Z值在納入第一個研究蘆鳳琴[29]后，跨過傳統界值;在納入第三個研究陳同盛等[28]后，穿過了TSA界值，尚未達到RIS（272），但不需要更多的試驗證明，已提前得到肯定的結論。此后的研究均跨過傳統界值和TSA界值，而且達到RIS（272），進一步說明半夏白術天麻湯聯合常規西藥治療VBIV效果優于單純西藥。見圖7。

3 討論

半夏白術天麻湯聯合西藥治療能夠提高臨床綜合療效、改善椎基底動脈血流、降低全血黏度、減少血漿黏度、抑制纖維蛋白原產生。敏感性分析、Egger檢驗，結果未發生逆轉，TSA進一步證實該結論的可靠性。本研究也存在一定局限性：多數研究未報道具體隨機方法，且未采用盲法;納入文獻均為中文文獻，存在一定的發表偏倚;多數研究未報道不良反應等指標，難以客觀評估其安全性;隨訪時間較短，無法客觀評價遠期療效。上述原因在不同程度上降低了該meta分析的準確性及可靠性。基于此，該結論仍需多中心、大樣本、長時間隨訪的RCTs進一步驗證。

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