醋甲唑胺治療正常壓力腦積水患者5例分析

楊瓊 滑蓉蓉 劉春艷

[摘要] 目的 研究醋甲唑胺（MTZ）對正常壓力腦積水（NPH）患者治療的有效性及安全性，探討其作用機制，豐富NPH的治療手段，拓寬MTZ應用新途徑。 方法 收集中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院2019—2020年4例特發(fā)性正常壓力腦積水（iNPH）和1例繼發(fā)性正常壓力腦積水（sNPH）患者。iNPH患者均符合2005年國際iNPH指南診斷標準，5例患者均完善單次腰穿放液試驗陽性，且因各種原因不適宜或拒絕手術治療，在征得患者及家屬同意后，給予口服MTZ 25～50 mg，2次/d進行治療。評價患者口服MTZ前后步態(tài)評分、認知評定、膀胱功能測定、頭MRI檢查、iNPH分級評分。口服MTZ后iNPH評分改善≥1分定義為有效，并密切觀察藥物不良反應，評估MTZ對NPH的有效性及安全性。 結(jié)果 5例患者中4例有效，輕度改善1例，明顯改善3例（2例iNPH和1例sNPH患者），表現(xiàn)為步態(tài)、認知或膀胱功能三方面改善。5例患者均未發(fā)現(xiàn)明確的MTZ相關的不良反應。 結(jié)論 MTZ可能成為潛在的治療NPH的藥物之一，但仍需大樣本隨機對照試驗進一步證實。

[關鍵詞] 醋甲唑胺;乙酰唑胺;正常壓力腦積水;腰穿放液試驗

[中圖分類號] R742.7 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0053-05

[Abstract] Objective To study the effectiveness and safety of Methazolamide （MTZ） in the treatment of patients with normal pressure hydrocephalus （NPH）， to explore its mechanism of action， to enrich NPH treatment methods， and to broaden new ways of MTZ application. Methods A total of four cases of idiopathic normal pressure hydrocephalus （iNPH） and one case of secondary normal pressure hydrocephalus （sNPH） were collected from 2019 to 2020 in Aviation General Hospital， China Medical University. All iNPH patients met the diagnostic criteria of the 2005 International iNPH Guidelines. The five patients were all tested positive for a single lumbar puncture and were not suitable for or refused surgical treatment for various reasons. After obtaining the consent of the patient and their family members， they were given oral MTZ 25-50 mg， two times per day for treatment. The gait score， cognitive assessment， bladder function measurement， head MRI examination， iNPH grading score before and after oral MTZ were evaluated. After oral administration of MTZ， an improvement in iNPH score is greater than or equal to one point was defined as effective， and adverse drug reactions could be closely observed to evaluate the effectiveness and safety of MTZ on NPH. Results Among the five patients， four case were effective， including one case was slightly improved， and three cases were improved significantly （two patients with iNPH and one patient with sNPH）， showed improvements in gait， cognition or bladder function. None of the five patients found clear MTZ-related adverse reactions. Conclusion MTZ may become one of the potential drugs for the treatment of NPH， but it still needs to be further confirmed by large randomized controlled trials.

[Key words] Methazolamide; Acetazolamide; Normal pressure hydrocephalus; Cerebrospinal fluid tap test

1965年Adams和Hakim首先提出正常壓力腦積水（NPH）綜合征的概念[1]，其臨床表現(xiàn)為認知障礙、行走困難及尿失禁三聯(lián)征，伴有腦室擴大，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）壓力正常。NPH臨床分為常繼發(fā)于明確原因的繼發(fā)性正常壓力腦積水（sNPH）和無明確病因的持發(fā)性正常壓力腦積水（iNPH）。目前國際指南及共識一致推薦腦脊液分流手術是NPH的唯一確切有效治療措施，早期手術可明顯改善患者病情及預后[2-3]。但臨床實踐中iNPH患者多具有高齡、常伴有心腦血管疾病、骨關節(jié)疾病、合并神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等特點，外科手術在臨床應用中具有一定的局限性，因此探討NPH非手術治療勢在必行。乙酰唑胺（AZA）相對于其他藥物依據(jù)較多，應用廣泛[4-7]，醋甲唑胺（MTZ）與AZA結(jié)構(gòu)類似，具有脂溶性高、易透過血腦屏障等優(yōu)點[8]。因此，MTZ有可能成為治療NPH的有效手段之一。本研究旨在研究口服MTZ在NPH患者中的有效性及安全性，拓寬對NPH發(fā)病和進展機制的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2019—2020年門診及住院的臨床診斷為iNPH患者4例，sNPH患者1例。納入標準：4例iNPH患者均符合2005年國際iNPH指南診斷標準[9]，5例患者均完善單次腰穿放液試驗為陽性（一次性放出CSF 30 mL），經(jīng)臨床醫(yī)師評估外科手術風險較大且患者及家屬因各種原因堅持拒絕手術;患者本人或法定代表簽署知情同意書。排除標準：不能配合MRI;嚴重失語、視聽障礙等不能配合相關評估;嚴重腎功能不全、肝硬化、閉角型青光眼、磺胺過敏等禁止服用MTZ的患者。本研究通過我院醫(yī)學倫理審查委員會批準。

1.2 方法

患者評估基線資料后口服MTZ 25 mg，2次/d，1周后依據(jù)患者耐受情況增加至50 mg，維持2次/d（劑量依據(jù)MTZ說明書），且常規(guī)給予氯化鉀緩釋片補鉀治療。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 認知功能評測 ?包括簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。任意一項評分增加3分或>10%為有效[10]。

1.3.2 步態(tài)分析 ?①10 m行走試驗：選擇固定10 m無障礙直線距離行走，要求患者按照平常步速或輔助工具行走，由2名受過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行評估，另有1名醫(yī)師錄像，評估步態(tài)、步數(shù)及時間，行走3次取平均值，計算其各自分值及總分。步數(shù)及時間單項改善>20%或2個參數(shù)均改善>10%為陽性[11]。②起立-步行計時測驗（timed up-and-go test，TUG）：受試者從有扶背的椅子上站起，步行3 m，轉(zhuǎn)身180°，返回坐下所需的時間，行走3次取平均值。所需時間縮短10%或絕對值縮短>5 s為陽性[10，12]。

1.3.3 膀胱功能 ?膀胱日記，記錄放液前后72 h內(nèi)排尿次數(shù)、尿急次數(shù)、遺尿次數(shù)。

1.3.4 頭MRI ?包括常規(guī)MRI序列、海馬MRI，計算Evans′指數(shù)、顳角、胼胝體角，評價蛛網(wǎng)膜下腔不成比例擴大的腦積水（disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus，DESH）征，作為輔助診斷。

1.3.5 iNPH綜合評分 ?隨訪過程中由2名有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行iNPH綜合評分[13]，iNPH綜合評分改善≥1分定義為有效。

1.3.6 不良反應監(jiān)測 ?檢測患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血氣等指標。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基本情況描述

納入患者年齡67～86歲，病程10～120個月。具體情況見表1。

2.2 iNPH患者口服MTZ基線及口服MTZ后臨床評估

患者口服MTZ基線及口服MTZ后進行步態(tài)、認知和膀胱功能的評估見表2。患者編號與表1對應同一患者，因患者5為sNPH患者，未進行上述評估，但臨床上步態(tài)、認知及膀胱功能均有明顯所改善。

2.3 患者分析

上述5例中患者3分別于口服MTZ后23 d和154 d評估均無明顯改善。患者3單次腦脊液放液試驗為陽性，但僅3 m折返試驗陽性，改善率為11.1%;而患者2及患者4口服MTZ 1～3個月后均明顯改善，患者2放液前攙扶下不能行走，放液后6 h可在攙扶下行走。患者4放液前及放液后6 h使用助步器行走，放液后48 h及72 h自己行走。患者5為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）繼發(fā)性腦積水，主因“行走不穩(wěn)5年，記憶力下降、二便失禁2年余”就診，曾多次應用激素沖擊及免疫抑制劑治療，無明顯效果。患者病情嚴重時呈嗜睡、緘默、二便失禁、長期臥床狀態(tài)，口服MTZ 50 mg（2次/d）病情逐漸減輕，停用MTZ后即緩慢逐漸加重，后行腦室-腹腔分流術（VPS）治療癥狀再度明顯減輕。患者病情變化與頭MRI腦積水嚴重程度、腦室旁白質(zhì)病變嚴重程度一致。見圖1。

3 討論

本研究推測結(jié)論如下：無論iNPH或者sNPH，口服MTZ均可能有效;MTZ起效時間多為2周至1個月，逐漸起效，停用后患者病情逐漸加重;腦脊液放液試驗改善程度可能與口服MTZ效果有一定相關性;上述患者在50 mg，2次/d劑量內(nèi)無一例出現(xiàn)明確的MTZ相關的不良反應，這在臨床經(jīng)驗性的應用MTZ時也得到證實。同時，本研究存在較多局限性：納入患者例數(shù)較少，應進一步完善RCT研究評估MTZ的有效性及安全性;部分患者影像學未進行定量研究，如比較頭MRI腦室旁白質(zhì)病變體積或血流變化客觀評價MTZ的療效;iNPH的自然病程均為逐漸加重，但短期內(nèi)可有波動，不除外患者本身病情波動，應延長其隨訪時間。

AZA和MTZ均為碳酸酐酶抑制劑。1953年，AZA開始被作為利尿劑應用于臨床。多項研究證實AZA可以減少CSF的產(chǎn)生[14-15]，從而應用于iNPH和sNPH，且在影像學上有一定改善[16-21]。MTZ化學結(jié)構(gòu)類似AZA（在氮原子上多1個甲基），藥理作用及作用機制與AZA基本相同，又因MTZ的結(jié)構(gòu)設計減少了電離作用，其減少房水形成和穿透血-房水和血-腦屏障的功能亦較AZA強[22]。但國內(nèi)外均無MTZ在NPH的相關研究。另有研究發(fā)現(xiàn)[22-24]，MTZ尚能通過抑制線粒體caspase-3及ROS釋放、抑制細胞色素C（cytochrome C）及Aβ介導的線粒體損傷起到神經(jīng)元及膠質(zhì)保護作用。iNPH病理機制不明，常合并腦血管疾病、神經(jīng)變性疾病，發(fā)病原因可能涉及多個機制。鑒于MTZ較強的透過血腦屏障的能力，在神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞變性、神經(jīng)缺血缺氧損傷中的潛在保護作用，MTZ可能成為潛在的有效治療NPH的藥物之一。

除此之外，MTZ在其他領域的應用及本篇研究證實其相對安全，不良反應大多發(fā)生在治療的早期，包括感覺異常，尤其是四肢末端的麻木感等，也可能會出現(xiàn)代謝性酸中毒和電解質(zhì)紊亂，當減少或停止本品治療后這種現(xiàn)象都會減退。因此應當定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、血氣分析。其中對磺胺少見的嚴重反應，包括Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥，與HLA基因型有關，口服MTZ前一定要詢問是否有磺胺過敏史，必要時進行上述基因型檢測[25]。

綜上所述，較多NPH患者難以進行手術治療，推測MTZ可能比AZA具有更廣闊的應用前景，本研究有望為NPH提供更簡便安全易行的治療方案，但仍需進一步大規(guī)模隨機對照研究。

[參考文獻]

[1] ?Hakim S，Adams RD. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics [J]. J Neurol Sci，1965，2（4）：307-327.

[2] ?Torsnes L，Blafjelldal V，Poulsen FR. Treatment and clinical outcome in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus--a systematic review [J]. Dan Med J，2014， 61（10）：A4911.

[3] ?Williams MA，Malm J. Diagnosis and Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus [J]. Continuum （Minneap Minn），2016，22（2 Dementia）：579-599.

[4] ?Carrion E，Hertzog JH，Medlock MD，et al. Use of acetazolamide to decrease cerebrospinal fluid production in chronically ventilated patients with ventriculopleural shunts [J]. Arch Dis Child，2001，84（1）：68-71.

[5] ?Davson H，Luck CP. The effect of acetazoleamide on the chemical composition of the aqueous humour and cerebrospinal fluid of some mammalian species and on the rate of turnover of 24Na in these fluids [J]. J Physiol，1957，137（2）：279-293.

[6] ?Vogh BP. The relation of choroid plexus carbonic anhydrase activity to cerebrospinal fluid formation： study of three inhibitors in cat with extrapolation to man [J]. J Pharmacol Exp Ther，1980，213（2）：321-331.

[7] ?Aimard G，Vighetto A，Gabet JY，et al. Acetazolamide：an alternative to shunting in normal pressure hydrocephalus？ Preliminary results [J]. Rev Neurol （Paris），1990，146（6/7）：437-439.

[8] ?Swenson ER. Pharmacology of acute mountain sickness：old drugs and newer thinking [J]. J Appl Physiol（1985），2016， 120（2）：204-215.

[9] ?Relkin N，Marmarou A，Klinge P，et al. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus [J]. Neurosurgery，2005，57（3 Suppl）：S4-S16.

[10] ?Ishikawa M，Hashimoto M，Mori E，et al. The value of the cerebrospinal fluid tap test for predicting shunt effectiveness in idiopathic normal pressure hydrocephalus [J]. Fluids Barriers CNS，2012，9（1）：1.

[11] ?Boon AJ，Tans JT，Delwel EJ，et al. Dutch normal pressure hydrocephalus study：baseline characteristics with emphasis on clinical findings [J]. Eur J Neurol，1997，4（1）：39-47.

[12] ?Yamada S，Ishikawa M，Miyajima M，et al. Timed up and go test at tap test and shunt surgery in idiopathic normal pressure hydrocephalus [J]. Neurol Clin Pract，2017，7（2）：98-108.

[13] ?Kubo Y，Kazui H，Yoshida T，et al. Validation of grading scale for evaluating symptoms of idiopathic normal-pressure hydrocephalus [J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2008，25（1）：37-45.

[14] ?Maren TH. Carbonic anhydrase：chemistry，physiology，and inhibition [J]. Physiol Rev，1967，47（4）：595-781.

[15] ?Birzis L，Carter CH，and Maren TH Effects of acetazolamide on CSF pressure and electrolytes in hydrocephalus [J]. Neurology，1958，8（7）：522-528.

[16] ?Miyake H，Ohta T，Kajimoto Y，et al. Diamox（R） challenge test to decide indications for cerebrospinal fluid shunting in normal pressure hydrocephalus [J]. Acta Neurochir （Wien），1999，141（11）：1187-1193.

[17] ?Alperin N，Oliu CJ，Bagci AM，et al. Low-dose acetazolamide reverses periventricular white matter hyperintensities in iNPH [J]. Neurology，2014，82（15）：1347-1351.

[18] ?Ivkovic M，Reiss-Zimmermann M，Katzen H，et al. MRI assessment of the effects of acetazolamide and external lumbar drainage in idiopathic normal pressure hydrocephalus [J]. Fluids Barriers CNS，2015，12：9.

[19] ?Gao F，Zheng M，Hua Y，et al. Acetazolamide Attenuates Thrombin-Induced Hydrocephalus [J]. Acta Neurochir Suppl，2016，121：373-377.

[20] ?Visudhiphan P，Chiemchanya S. Hydrocephalus in tuberculous meningitis in children：treatment with acetazolamide and repeated lumbar puncture [J]. J Pediatr，1979，95（4）：657-660.

[21] ?Ameli PA，Madan M，Chigurupati S，et al. Effect of acetazolamide on aquaporin-1 and fluid flow in cultured choroid plexus [J]. Acta Neurochir Suppl，2012，113：59-64.

[22] ?Wang X，F(xiàn)igueroa BE，Stavrovskaya IG，et al. Methazolamide and melatonin inhibit mitochondrial cytochrome C release and are neuroprotective in experimental models of ischemic injury [J]. Stroke，2009，40（5）：1877-1885.

[23] ?Wang X，Zhu S，Pei Z，et al. Inhibitors of cytochrome C release with therapeutic potential for Huntington′s disease [J]. J Neurosci，2008，28（38）：9473-9485.

[24] ?Fossati S，Giannoni P，Solesio ME，et al. The carbonic anhydrase inhibitor methazolamide prevents amyloid beta-induced mitochondrial dysfunction and caspase activation protecting neuronal and glial cells in vitro and in the mouse brain [J]. Neurobiol Dis，2016，86：29-40.

[25] ?Tangamornsuksan W，Lohitnavy M. Association between HLA-B*5901 and methazolamide-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis： a systematic review and meta-analysis [J]. Pharmacogenomics J，2019，19（3）：286-294.

（收稿日期：2020-06-02）