血栓彈力圖在急性動脈粥樣硬化性腦梗死抗栓治療中的應用價值

郝芳芳 穆斌 孟祥安

[摘要] 目的 探討血栓彈力圖（TEG）在急性動脈粥樣硬化性腦梗死（CI）抗栓治療中的應用價值。 方法 選取2017年12月—2019年7月河北中石油中心醫院收治的急性動脈粥樣硬化性CI患者160例為研究對象，根據隨機數字表法分為阿司匹林組（n = 40，阿司匹林抗栓治療）、硫酸氫氯吡格雷組（n = 40，硫酸氫氯吡格雷抗栓治療）、聯合組（n = 40，阿司匹林片聯合硫酸氫氯吡格雷片抗栓治療）、TEG指導組（n = 40，基于TEG指導抗栓治療，選擇血小板抑制率高的抗栓藥物治療的個體化方案）。比較各組臨床療效、微栓子（MES）監測情況、日常生活能力及神經功能缺損情況、不良反應、出血事件及復發情況。 結果 治療后聯合組、TEG指導組臨床總有效率均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;治療后四組MES陽性率均較治療前降低（P < 0.05），聯合組、TEG指導組MES陽性率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;治療后四組改良Barthel指數評分較治療前升高，NIHSS評分較治療前降低（P < 0.05），聯合組、TEG指導組改良Barthel指數評分均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05），而NIHSS評分低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;治療期間硫酸氫氯吡格雷組、TEG指導組出血事件發生率低于聯合組（P < 0.05）;治療后聯合組、TEG指導組復發率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）。 結論 急性動脈粥樣硬化性CI患者抗栓治療中采用TEG指導的個體化治療，其臨床效果較阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷單一應用較好，安全性較高。

[關鍵詞] 血栓彈力圖;腦梗死;急性動脈粥樣硬化;抗栓治療

[中圖分類號] R743 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0066-05

[Abstract] Objective To investigate the value of thromboelasto graph （TEG） in antithrombotic therapy for acute atherosclerotic cerebral infarction （CI）. Methods A total of 160 patients with acute atherosclerotic CI admitted to Hebei Petro China Central Hospital from December 2017 to July 2019 were selected as the study subjects， according to random number table method， they were divided into the Aspirin group （n = 40， Aspirin antithrombotic therapy）， Clopidogrel Bisulfate group （n = 40， Clopidogrel Bisulfate Antithrombotic therapy）， the joint group （n = 40， Aspirin combine with Clopidogrel Bisulfate antithrombotic therapy）， TEG guide group （n = 40， based on the guidance of TEG antithrombotic therapy， high platelet inhibition rate of antithrombotic drug treatment individualized programs was chosen）. Clinical efficacy， microembolus （MES） monitoring， daily life ability and neurological function impairment， adverse reactions， bleeding events and recurrence were compared in each group. Results After treatment， the total clinical response rate of the combined group and the TEG guide group were higher than those of the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. After treatment， the MES positive rate in all four groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and the MES positive rate in both the combined group and the TEG guide group were lower than those in the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. After treatment， the improved Barthel index scores of the four groups were higher than those before treatment， and the NIHSS scores were lower than those before treatment （P < 0.05）， the improved Barthel index score of the combined group and the TEG guide group were all higher than those of the Aspirin group and Clopidogrel Sulfate group （P < 0.05）， the NIHSS scores were lower than those of Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. The incidence of bleeding events in Clopidogrel Bisulfate group and TEG guide group were lower than those in the combined group （P < 0.05）. After treatment， the recurrence rates of the combined group and the TEG guide group were all lower than those of the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. Conclusion In the antithrombotic therapy of acute atherosclerosis CI patients， TEG-guided individualized therapy has better clinical effect and higher safety than Aspirin and Clopidogrel Bisulfate alone.

[Key words] Thromboelastography; Cerebral infarction; Acute atherosclerosis; Antithrombotic treatment

腦梗死（CI）是因血管阻塞而引起腦組織缺血、缺氧癥狀，發病率及病死率較高[1]。該病患者常表現為步態不穩、偏癱等，嚴重影響日常生活[2]。而引起CI的主要原因之一是急性動脈粥樣硬化[3]，因此，及早干預治療尤為重要。目前臨床上常采用介入治療和藥物治療，如采用抗凝及抗血小板治療，但對于血栓較大的患者治療效果不甚理想，故尋找更為有效的治療方法十分重要。研究表明[4]，采用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療急性動脈粥樣硬化性CI較單一采用抗血小板治療具有一定的優勢，但在治療過程中極易發生出血事件，且部分患者經治療后又極易復發。血栓彈力圖（TEG）能夠對患者的凝血功能進行動態監測，并監測血栓形成過程，可用于指導CI患者選擇合適的抗栓藥物[5]。故本研究通過探討TEG在急性動脈粥樣硬化性CI抗栓治療中的應用價值，以期為臨床合理選擇抗栓藥物提供方法指導，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月—2019年7月河北中石油中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的急性動脈粥樣硬化性CI患者160例，本研究經我院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合急性CI診斷標準[6]，且經頭顱MRA等影像學檢查予以確診;②發病72 h內入院;③臨床首次發病者;④MRA檢查確診為責任血管為顱內大腦中動脈狹窄;⑤患者或家屬簽署同意書;⑥美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[7]為2～26分;⑦年齡18～80歲。排除標準：①混合性CI;②既往有出血事件者;③伴有嚴重肝腎功能損害或其他嚴重并發癥者;④住院未滿7 d者;⑤凝血功能異常、血小板減少者;⑥有明顯出血傾向者;⑦臨床資料不全者。將患者按隨機數字表法分為阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組、聯合組、TEG指導組，每組各40例。各組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ?所有患者均給予常規的對癥及支持治療，包括相同的危險因素控制、他汀強化等方式。其中阿司匹林組給予阿司匹林片（上海新黃河制藥有限公司，生產批號：20171203，規格：0.3 g）口服，0.3 g/d;硫酸氫氯吡格雷組給予硫酸氫氯吡格雷片[深圳信立泰藥業股份有限公司，生產批號：20171109，規格：75 mg（按C16H16ClNO2S計）]口服，75 mg/d;聯合組給予阿司匹林片聯合硫酸氫氯吡格雷片治療，均與阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組的藥物和使用劑量相同;TEG指導組給予TEG指導抗栓治療的個體化方案，于第7天完善TEG檢查，對不同途徑誘導的血小板抑制率進行檢測，包括由花生四烯酸（AA）途徑誘導血小板抑制、腺苷二磷酸（ADP）受體途徑誘導血小板抑制，其中阿司匹林通過AA途徑，硫酸氫氯吡格雷通過ADP途徑，TEG指導組患者依據檢查結果選擇AA及ADP抑制率高的抗血小板聚集藥物，即阿司匹林或硫酸氫氯吡格雷。

1.2.2 血小板AA抑制率（AA%）和ADP抑制率（ADP%）的檢測 ?采用北京樂普醫療科技有限責任公司TEG儀（CFMS LEPU-8800型）進行檢測，分別在4種條件下對每份標本進行凝血檢測，條件1：加入含1%高液的高嶺土激活劑;條件2：加入由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅹ Ⅲa因子混合而成激活劑F;條件3：加入激活劑F和AA;條件4：加入激活劑F和ADP。樣本采集及前處理，使用真空抽血管采集患者空腹靜脈血約5 mL，均分為2份血樣，分別置于含枸櫞酸抗凝管（A管）、肝素化抗凝管內（B管），所有血樣需于取血2 h內檢測完畢。A管檢測在15 min后進行，抽取A管1 mL血樣至含高嶺土的管中，混勻，其次在已預熱的含0.2 mol/L CaCl2 20 μL藍色試杯中注入340 μL經嶺土處理過的血樣，標記為1杯;在第2、3和4杯中加入經高嶺土處理過的10 μL血樣，均加入激活劑F 10 μL;第3杯加入激活劑AA 10 μL;第4杯加入激活劑ADP 10 μL;隨后在第2、3和4杯中加入360 μL B管中的全血，對試杯中的血樣反復吸取3次，使其混合均勻。采用TEG儀對4個杯中的樣品檢測，依據檢測結果，儀器配套軟件自動計算出血小板AA%和ADP%。根據產品說明書，阿司匹林治療后血小板AA%≥75%為效果良好，有效范圍為>49%～74%;反應低下為20%～49%;無效為<20%。經硫酸氫氯吡格雷治療后血小板ADP%≥75%為效果良好，有效范圍為<49%～74%;反應低下為20%～49%;無效為<20%。對每組患者均進行為期3個月的治療。

1.3 療效判定

入院第7天、治療3個月后，所有患者均采用NIHSS評分對神經功能缺損程度進行評價，療效判定依據NIHSS評分變化情況進行，共分為臨床治愈、顯效、好轉及無效4個等級，其中NIHSS評分下降>90%為臨床治愈，NIHSS評分下降>45%～90%為顯效，NIHSS評分下降18%～45%為好轉，下降<18%為無效，總有效=臨床治愈+顯效+好轉，NIHSS評分下降=（入院第7天評分-治療3個月后評分）/入院第7天評分×100%。

1.4 觀察指標

（1）采用微栓子（MES）陽性率比較微栓子監測情況，入院第7天、治療3個月后對所有患者采用以色列Rimed EMS.9EB×2P型經顱多普勒超聲儀監測癥狀側大腦中動脈（MCA），將2 MHz探頭于頭架處固定，兩點距離>6 mm，深度48～60 mm，并以6～12 mm3取樣容積，以4 dB作為微栓子信號（MES）相對強度閾值，并使增益值盡可能降低，從而保證頻譜清晰，監測時長持續1 h。由經過專業的系統化培訓檢測人員完成，且每一個MES監測完畢后需經過脫機回放，并由≥2位神經內科醫生確認檢測結果。MES判定標準[8]：①持續時間<300 ms且時間短暫;②單方向出現于血流頻譜中;③高于背景血流信號>3 dB的信號強度;④伴有鳥鳴聲或尖銳哨聲。（2）日常生活能力比較，入院第7天、治療3個月后對所有患者采用改良Barthel指數評分[9]進行評定，主要包括上樓梯、活動、控制大小便、進食、穿衣、洗澡等內容，總分100分，完全依賴0～20分，重度依賴25～45分，中度依賴50～70分，輕度依賴75～95分，獨立100分，分值越高則日常生活能力越好。（3）神經功能缺損情況比較，入院第7天、治療3個月后對所有患者采用NIHSS評分進行評價，主要包括意識水平、凝視、上下肢運動、視野、面癱、共濟失調、語言、感覺等內容，分值范圍為0～45分，分值越高則神經功能缺損越重。（4）安全性評價，記錄治療期間患者不良反應及出血事件發生率。（5）復發情況比較，對所有患者采用門診復查的方式進行為期6個月的跟蹤隨訪，若患者死亡則停止隨訪。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較行LSD-t檢驗，計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組臨床療效比較

四組臨床總有效率整體比較，差異有統計學意義（P < 0.05），其中聯合組、TEG指導組臨床總有效率均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組;而阿司匹林組與硫酸氫氯吡格雷組及聯合組與TEG指導組臨床總有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 四組MES陽性率比較

四組治療前MES陽性率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;四組治療后MES陽性率整體比較，差異有統計學意義（P < 0.05），且治療后均低于治療前（P < 0.05）;聯合組、TEG指導組均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05），但治療后阿司匹林組與硫酸氫氯吡格雷組比較，差異無統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 四組改良Barthel指數評分及NIHSS評分情況比較

治療前四組改良Barthel指數評分及NIHSS評分整體比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后四組改良Barthel指數評分高于治療前，NIHSS評分低于治療前（P < 0.05），且整體比較，差異有統計學意義（P < 0.05）;而阿司匹林組與硫酸氫氯吡格雷組及聯合組與TEG指導組改良Barthel指數評分、NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;聯合組、TEG指導組改良Barthel指數評分均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;而NIHSS評分均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）。見表4。

2.4 四組不良反應及出血事件發生情況比較

四組患者治療期間均發生過敏反應、胃腸道反應，但整體比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;出血事件發生情況中硫酸氫氯吡格雷組、TEG指導組出血事件發生率均低于聯合組（P < 0.05）;而阿司匹林組、聯合組兩組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表5。

2.5 四組復發率比較

治療后阿司匹林組復發率為17.50%（7/40），硫酸氫氯吡格雷組為15.00%（6/40），聯合組為0.00%（0/40）;TEG指導組為0.00%（0/40），經分析四組復發率整體比較，差異有統計學意義（χ2 = 14.321，P = 0.003），進一步兩兩比較，聯合組、TEG指導組復發率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;而阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組復發率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

造成急性CI的原因有顱內動脈粥樣硬化性狹窄、急性動脈粥樣硬化等，該病臨床治療常采用藥物治療、血管內介入治療[10]，既往有資料表明顱內大腦中動脈狹窄患者采用血管內介入治療后主要終點事件發生率較氯吡格雷和阿司匹林治療均較高，表明介入治療并不優于藥物治療[11]。而藥物治療在臨床上更為常見，抗血小板治療是藥物治療的主要方式，專家一致推薦采用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物治療7 d[12]，但后續如何采用抗栓治療的具體方案尚未明確，因此探討合理有效的抗栓治療方案是臨床研究的重點內容。阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷為不同藥效作用機制的抗血小板治療藥物，其中阿司匹林通過AA途徑來誘導血小板抑制，降低血栓素濃度[13];硫酸氫氯吡格雷抑制血小板凝集主要通過ADP途徑進行，并通過對凝血酶原活性的抑制，避免血栓形成[14]，二者聯用協同作用增強，但部分患者因長期規律性服藥，機體產生對藥物的抵抗作用，CI極易復發。TEG是評估腦梗死復發風險的重要技術手段，可有效反映機體對抗血小板藥物抵抗程度[15]。

臨床資料表明[16]，該病患者因吸煙、基因多態性、藥物劑量等多重因素作用，極易因長期用藥而產生藥物抵抗，而患者盲目的認為增加劑量可提高療效，導致安全性事件的發生，因此，合理選擇藥物及劑量十分重要，而本研究結果顯示，治療后聯合組、TEG指導組臨床總有效率較阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組高，且四組患者治療期間發生的過敏反應、胃腸道反應整體比較差異無統計學意義，治療期間硫酸氫氯吡格雷組、TEG指導組出血事件發生率均低于聯合組，治療后聯合組、TEG指導組復發率低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組，提示該病患者在基于TEG指導的個體化治療方案指導的抗栓治療中較單一藥物治療方案有效，且與兩種藥物聯合應用的雙抗治療效果相當，且出血事件較低，復發率低，安全性較高。究其原因為TEG能對急性CI患者血小板聚集率進行快捷、準確地監測，并及時了解患者對抗血小板藥物的反應性，為患者提供抗血小板個體化治療方案，及時采用高應答性的抗栓藥物更換易抵抗藥物，患者抗血栓的治療效果明顯提高;并可減少藥物劑量，改善機體纖溶和凝血功能，避免聯合應用藥物的高出血風險[17]。劉東濤等[18]研究表明，急性非心源性卒中患者在基于TEG指導而選擇敏感抗血小板聚集藥物，預后明顯提高，出血風險不增加，本研究結果也與之相符。

臨床資料表明，MES監測技術可用于評估CI的治療效果、發病機制、預后效果，MES陽性急性動脈粥樣硬化CI患者的復發率較陰性患者高，是其形成的危險因素[19]，因此臨床治療過程中需及時監測MES。在本研究結果中，治療后聯合組、TEG指導組MES陽性率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組;治療后聯合組、TEG指導組改良Barthel指數評分均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組;而NIHSS評分均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組，說明基于TEG指導的個體化治療方案指導的抗栓治療中患者的生活質量提高，且神經缺損功能癥狀明顯改善，分析其原因為基于TEG指導的個體化治療方案可采用高應答性的抗血小板藥物，改善腦部缺血區的血液微循環，減輕腦部血栓的形成，炎癥反應減輕，血管內皮功能改善[20]，生活質量明顯提高。