血清β淀粉樣蛋白與肝衰竭患者的認知功能障礙的關系

朱洲 陳冠鋒 劉永萍

[摘要] 目的 研究血清β淀粉樣蛋白（Aβ）與肝衰竭患者認知功能障礙的關系，為臨床研究提供指導。 方法 選取2019年4月—2020年4月杭州市西溪醫院（以下簡稱“我院”）收治的104例肝衰竭患者進行研究，應用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對認知功能進行評估并據此將患者分為認知正常組（n = 56，MoCA評分≥26分）和認知障礙組（n = 48，MoCA評分<26分，另選取同期我院體檢中心健康對照者52名作為對照組。應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清Aβ，分析血清Aβ與肝衰竭患者的認知功能障礙的關系。 結果 三組MoCA評分、Aβ1-40及Aβ1-42水平比較，差異有統計學意義（P < 0.05）;其中認知障礙組MoCA評分、Aβ1-42水平顯著低于認知正常組和對照組，認知障礙組Aβ1-40水平顯著高于認知正常組和對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。logistic回歸分析顯示，年齡>55歲、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平是導致患者認知功能障礙的獨立危險因素（P < 0.05）。相關性分析顯示，肝衰竭患者認知功能障礙與Aβ1-42水平呈正相關（r = 0.685，P = 0.000），與Aβ1-40水平呈負相關（r = -0.714，P = 0.000）。 結論 肝衰竭認知功能障礙患者血清Aβ1-42水平明顯下降，與MoCA評分呈正相關，血清Aβ1-40水平明顯升高，與MoCA評分呈負相關，兩者均是導致發生認知功能障礙的危險因素，其檢測結合MoCA評估可為臨床診斷提供一定參考。

[關鍵詞] 肝功能衰竭;乙型肝炎;蒙特利爾認知評估量表;β淀粉樣蛋白;認知功能障礙

[中圖分類號] R614 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0071-04

[Abstract] Objective To study the relationship between serum β-amyloid protein （Aβ） and cognitive dysfunction in patients with liver failure and provide guidance for clinical research. Methods From April 2019 to April 2020， 104 patients with liver failure admitted to the Zhejiang Hangzhou Xixi Hospital （hereinafter referred to as “our hospital”） were selected for study. The cognitive function was assessed by the Montreal cognitive assessment scale （MoCA） and the patients were divided into the cognitive-normal group （n = 56， MoCA score ≥ 26 points） and the cognitive-impaired group （n = 48， MoCA score <26 points）， in addition， 52 healthy controls in the Medical Center in our hospital were selected as the control group. Serum Aβ was detected by enzyme-linked immunosorbent assay to determine the relationship between serum Aβ and cognitive dysfunction in patients with liver failure. Results MoCA score， levels of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 were compared among the three groups， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. MoCA score and Aβ 1-42 levels in the cognitive impairment group were significantly lower than those in the cognitive-impaired and control groups， and Aβ 1-40 levels in the cognitive-impaired group were significantly higher than those in the normal and control groups， with statistically significant differences （P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that， age > 55， high Aβ 1-40 level， and low Aβ 1-42 level were independent risk factors for cognitive dysfunction in patients （P < 0.05）. Correlation analysis showed that cognitive dysfunction in patients with liver failure was positively correlated with Aβ 1-42 level （r = 0.685， P = 0.000） and negatively correlated with Aβ 1-40 level （r = -0.714， P = 0.000）. Conclusion Serum Aβ 1-42 levels are significantly decreased in patients with cognitive dysfunction of liver failure， which is positively correlated with MoCA score; serum Aβ 1-40 levels are significantly increased， which is negatively correlated with MoCA score. Both of them are risk factors for the occurrence of cognitive dysfunction， and their detection combined with MoCA assessment could provide certain reference for clinical diagnosis.

[Key words] Liver failure; Hepatitis B; Montreal cognitive assessment scale; β-amyloid; Cognitive dysfunction

認知功能障礙是肝衰竭患者的并發癥之一，目前臨床對于肝衰竭患者認知功能障礙的臨床診斷主要依據患者神經心理學評分、影像學檢查及臨床癥狀等，診斷常常存在滯后性，從而嚴重影響患者后續治療而導致嚴重后果[1-2]。已有研究證實，血清β淀粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茲海默癥等神經退行性疾病的危險因子，其在患者體內沉積是導致發病的關鍵環節[3-4]。近年來，也有研究顯示，血清Aβ與帕金森病和2型糖尿病中患者認知功能障礙具有一定相關性[5-6]。因此，對其水平檢測對患者認知功能障礙具有重要預測意義。故本研究選取104例肝衰竭患者納入研究，應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測并比較血清Aβ，分析其與肝衰竭患者的認知功能障礙的相關性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2020年4月杭州市西溪醫院（以下簡稱“我院”）收治的104例肝衰竭患者進行研究。納入標準：①符合《肝衰竭診療指南》[7]中相關診斷標準;②符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中相關診斷標準;③經患者及其家屬知情同意且簽署相關同意書。排除標準：①其他原因所致肝損傷者;②合并原發性肝癌者。應用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對認知功能進行評估并據此將患者分為認知正常組（n = 56）和認知障礙組（n = 48）。另選取同期我院體檢中心健康對照者52名為對照組。本研究經我院醫學倫理委員會批準后實施。

1.2 方法

三組納入研究后次日清晨空腹抽取外周靜脈血4 mL加入抗凝管，離心時間15 min，轉速3000 r/min，半徑13.5 cm分離血清后置于-80℃環境下待檢。采用ELISA法檢測患者Aβ1-40、Aβ1-42，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司（Elabscience），貨號分別為E-EL-R3030和E-EL-R1402c，嚴格按照說明書進行操作。按照基線血清Aβ濃度的四分位數進行分類，低水平：<25%;高水平：>75%。

1.3 觀察指標

記錄并比較三組MoCA評分情況、血清Aβ（Aβ1-40、Aβ1-42）水平情況，分析影響認知功能障礙的獨立危險因素，分析血清Aβ與肝衰竭患者的認知功能障礙的相關性。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較進行F檢驗，兩組間比較進行t檢驗，計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析肝衰竭認知功能障礙的影響因素，采用Spearman秩相關分析血清β淀粉樣蛋白與肝衰竭認知功能障礙的相關性，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組MoCA評分及血清Aβ水平比較

三組MoCA評分、Aβ1-40及Aβ1-42水平比較，差異均有統計學意義（均P < 0.05）;其中認知障礙組MoCA評分、Aβ1-42水平顯著低于認知正常組和對照組，且認識正常組低于對照組;認知障礙組Aβ1-40水平顯著高于認知正常組和對照組，且認知正常組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 影響認知功能障礙的單因素分析

單因素分析顯示，兩組患者性別比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;兩組患者年齡、文化程度比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 影響認知功能障礙的多因素分析

以肝衰竭患者認知功能障礙作為因變量，以分布上存在顯著差異的年齡、文化程度、Aβ水平作為變量進行多因素logistic回歸分析，賦值情況如下：模型中校正因素包含年齡>55歲、小學及以下文化程度、Aβ1-40高水平和低水平、Aβ1-42高水平和低水平，結果顯示，年齡>55歲、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平是導致患者認知功能障礙的獨立危險因素（P < 0.05）。見表3。

2.4 患者Aβ與肝衰竭認知功能障礙相關性分析

相關性分析顯示，肝衰竭患者認知功能障礙與Aβ1-42水平呈正相關（r = 0.685，P = 0.000），與Aβ1-40水平呈負相關（r = -0.714，P = 0.000）。

3 討論

近年來，肝衰竭患者發生認知功能障礙逐漸受到研究者甚至是醫學界的關注和重視，因認知功能障礙可持續存在，不僅影響患者治療后軀體功能恢復，對患者日常生活能力也有一定影響，且與癡呆的發病密切相關[9-10]，但其發病機制目前臨床尚無統一定論。單因素分析中，肝衰竭患者認知功能障礙與年齡、文化程度、Aβ水平有關，多因素Logistic回歸中，肝衰竭患者認知功能障礙與年齡>55歲、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平有關，提示其是導致患者認知功能障礙的獨立危險因素。由此推測，對高齡患者血清Aβ水平進行有效控制可預防認知功能障礙。

在早期發現肝衰竭患者認知功能障礙能及時有效地進行認知康復，保障后續肝衰竭疾病治療[11-12]。相關影像學檢查、神經心理學測量量表、生物標志物檢測等是常用的認知功能障礙檢測手段[13-14]，其中生物標志物檢測較其他檢測手段更為簡單方便[15]，因此，生物標志物的尋找對于診斷認知功能障礙具有重要現實意義。有學者指出，患者發生認知功能障礙的原因是海馬體和腦白質中Aβ異常沉積[16-18]。相關的肝衰竭動物模型研究在腦組織中也均發現Aβ的沉積[19-20]。顧楊等[21]發現Aβ1-42水平下降會增加患者認知功能障礙發生率。劉盛焱等[22]則發現Aβ1-40水平升高是患者發生認知功能障礙的危險因素。

本研究中，首先，應用MoCA量表對認知功能進行評估，發現認知功能障礙患者MoCA評分顯著下降;其次，對肝衰竭認知功能障礙患者血清Aβ檢測，發現血清Aβ1-40水平明顯高于肝衰竭認知正常患者和健康對照者，血清Aβ1-42水平明顯低于肝衰竭認知正常患者和健康對照者。這可能是因為肝衰竭疾病影響體內血清Aβ的產生和清除的動態平衡被打破，其濃度超過臨界值，構象發生一定變化而產生神經毒性，從而損傷T細胞、膠質細胞等免疫細胞功能，進一步降低機體對其的清除能力，使之在腦內沉積，持續損傷機體神經元并使得神經細胞變性壞死，最終導致認知功能障礙[23-24]。

同時，進一步分析發現，肝衰竭患者認知功能障礙與Aβ1-42水平呈正相關，與Aβ1-40水平呈負相關，提示Aβ1-40水平升高、Aβ1-42水平下降與患者認知功能障礙密切相關。由于肝衰竭患者需要一定認知能力進行后續疾病治療，若發生認知功能障礙對后續治療有不利影響，使后續治療、認知功能障礙和血清Aβ水平之間形成惡性循環，因此應當對認知功能障礙患者及其家屬進行及時有效的健康教育指導，幫助其改善認知障礙，提高臨床治療效果。

綜上，肝衰竭認知功能障礙患者血清Aβ1-42水平明顯下降，與MoCA評分呈正相關，血清Aβ1-40水平明顯升高，與MoCA評分呈負相關，兩者均是導致發生認知功能障礙的危險因素，其檢測結合MoCA評估可為臨床診斷提供一定參考。

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（收稿日期：2020-06-05）