加味冰硼散漱口液含漱對頭頸癌放療患者免疫功能的影響

王兆君 高力英

[摘要] 目的 觀察加味冰硼散漱口液含漱對頭頸癌放療患者免疫功能的影響。 方法 將2017年10月—2018年12月就診于甘肅省腫瘤醫院放療科的98例符合入組條件的頭頸腫瘤放療患者依據就診順序按照隨機數字表法分成中藥組和西藥組，其中，試驗中脫落12例，中藥組與西藥組各43例納入統計。從放療第1天開始至放療結束，分別給予中藥組自擬加味冰硼散漱口液含漱、西藥組常規西藥漱口液含漱。并在放療前后，運用流式細胞術檢測兩組受試者血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，并進行比較。 結果 兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，且西藥組低于中藥組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后兩組CD3+、CD8+與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 頭頸腫瘤放療可損傷影響患者細胞免疫功能，造成患者T細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+數值降低;加味冰硼散漱口液含漱可減輕放療造成的T細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+降低。

[關鍵詞] 加味冰硼散;頭頸癌;免疫功能;T細胞亞群

[中圖分類號] R739.63 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0091-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Modified Bingpeng Power Mouthwash on immune function of patients with head and neck cancer radiotherapy. Methods A total of 98 eligible head and neck cancer radiotherapy patients admitted to the Department of Radiotherapy， Gansu Provincial Cancer Hospital from October 2017 to December 2018 were divided into the traditional Chinese medicine group and the Western medicine group according to the order of admission and the random number table method. Among them， 12 patients fell off in the test， and 43 patients in the traditional Chinese medicine group and the Western medicine group were included in the statistics. From the first day of radiotherapy to the end of radiotherapy， the traditional Chinese medicine group was given the gargle of Modified Bingpeng Power Mouthwash and the Western medicine group was given the conventional Western medicine gargle. Flow cytometry was used to detect CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ subsets of T lymphocytes in the two groups before and after radiotherapy， and they were compared. Results After treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were lower than before treatment， and the Western medicine group was lower than the traditional Chinese medicine group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no significant differences in CD3+ and CD8+ of the two groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Radiotherapy of head and neck tumors can damage the cellular immune function of patients， resulting in the decrease of CD4+ and CD4+/CD8+ values in T cell subsets. Modified Bingpeng Power Mouthwash can reduce the decrease of CD4+ and CD4+/CD8+ values in T cell subsets caused by radiotherapy.

[Key words] Modified Bingpeng Power Mouthwash; Head and neck malignant tumor; Immune Function; T cell subset

免疫在腫瘤的發生、發展中具有重要意義，免疫治療是目前西醫治療的一大熱點。中醫對“正氣”論述與西醫免疫的概念相近，《內經》[1]云“正氣存內，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，文中正氣即人體之氣，指人體抗病、驅邪的能力，歷代中醫家在治療疾病的過程中都十分重視扶正，中醫扶正治癌思想由來已久，它對改善患者預后及生存期上都獲得了較好的臨床療效。頭頸癌放療中出現嚴重的口腔黏膜反應導致口腔疼痛和進食困難等癥狀嚴重耗傷患者的正氣，嚴重影響患者的預后，目前很多中醫家在該領域進行了大量研究，但臨床實際運用效果欠佳，本研究對甘肅省腫瘤醫院（以下簡稱“我院”）收治的頭頸癌放療患者給予加味冰硼散漱口液含漱防治放療造成的免疫功能破壞取得了較好的臨床療效。具體如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例來源于2017年10月—2018年12月在我院放療科就診通過篩選適合入組條件的98例患者。本研究根據完全隨機設計原則運用隨機數字表法將受試者分為中藥組（放療+中藥含漱）47例，治療中脫落4例，其中：2例因不能耐受中藥味道，1例因經費問題放棄治療，1例因嚴重口腔黏膜反應中止放療，43例受試者納入統計，其中男22例，女21例;年齡18～70歲，平均（50.7±14.1）歲;鼻咽癌20例，鼻腔鼻竇癌5例，喉癌7例，口腔癌4例，口咽癌3例，甲狀腺癌1例，下咽癌3例;TNM分期：Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期23例，Ⅳ期19例。西藥組（放療+西藥含漱）51例，治療中脫落8例，其中：2例未按試驗要求用藥，2例因經費放棄治療，3例因四度骨髓抑制中止放療，1例因嚴重口腔黏膜反應中止治療，43例受試者納入統計，其中男26例，女17例;年齡37～70歲，平均（54.9±7.8）歲;鼻咽癌23例，鼻腔鼻竇癌8例，喉癌4例，口腔癌2例，口咽癌5例，下咽癌1例;TNM分期：Ⅰ期0例，Ⅱ期2例，Ⅲ期20例，Ⅳ期21例。兩組共86例受試者納入統計分析。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。該試驗經我院醫學倫理委員會批準通過，批件編號：A201611300025）所有受試者均知情同意，并簽署《知情同意書》。診斷標準依照我國衛生部發布的《中國常見惡性腫瘤診治規范》[2]。

1.2 納入排除及剔除標準

納入標準：①所有經病理診斷為頭頸部惡性腫瘤，依照2007年國際抗癌聯盟制訂的TNM分期標準對所有入組受試者行TNM分期[3];②受試者年齡要求18～70歲;③所有受試者均為首次接受根治性調強放射治療，靶區放療總劑量>DT60 Gy;④放射治療前受試者日常生活能力（KPS）評分>70分[4]，預計生存期>6個月;⑤外周靜脈血常規及肝腎功能正常;⑥受試者愿意接受放射治療及中醫藥治療。

排除標準：①受試者有未控的嚴重感染及其他未控制的嚴重內科疾病者;②孕婦和哺乳期婦女;③對本研究制劑過敏者;④所有受試者有嚴重慢性系統性疾患及口腔黏膜慢性疾患;⑤研究者判定不適合入組的其他情況。

剔除標準：①不符合納入標準、符合排除標準而誤入者;②試驗過程中出現嚴重不良事件而未完成治療者;③治療依從性差，未按要求治療或中途接受其他治療;④主動需求出組的受試者。

1.3 脫落和處理

脫落的定義，凡愿意加入本研究并符合相關要求入組的患者，不論何因何時出組，只要未完成本研究所規定的觀察期限，都做脫落病例處理。脫落病例的處理：盡量對患者進行隨訪，完善隨訪評估表;因過敏反應或其余不良反應、療效不理想而退出研究的患者，研究者應按照具體情況，給予相關處理;脫落病例都要妥當留存有關試驗資料，不僅用于留檔，同時也為統計分析所需。脫落病例不需要另做補充。

本研究采用完全隨機設計，陽性藥對照。

1.4 方法

1.4.1 治療前準備 ?在首次接受放射治療之前，醫生對進入臨床研究的患者宣講，囑其：臨床研究期間忌食辛辣刺激物、禁止吸煙飲酒、養成良好的口腔清潔衛生習慣、多進食高優質蛋白，并對受試者行口腔衛生狀況評估，對口腔清潔衛生差、有牙床殘根的患者在我院口腔科行潔治。

1.4.2 放射治療法 ?所有受試者取仰臥位，采用熱塑頭頸肩膜固定體位，CT模擬定位掃描，圖像傳送到Eclips放射治療計劃系統，勾畫確定放療靶區時開出處方劑量，物理師制訂IMRT計劃并驗證通過后在Varian 600CD醫用直線加速器上對受試者行放射治療。所有受試者原發腫瘤靶區劑量66.00～69.96 Gy，單次劑量2.00～2.12 Gy;影像學認定為轉移陽性淋巴結的予以總劑量66 Gy，單次劑量2.0 Gy;預防照射區予以總量46～50 Gy，1.6～1.8 Gy/次，5次/周。和此試驗有關的危及器官限量：口腔Dmean<45 Gy;腮腺：V30<5%;頜下腺Dmean<45 Gy。

1.4.3 藥物治療方法 ?從放療第1天到放療結束，兩組受試者都運用漱口液含漱。含漱時間為進食前后（6次/d）、放療前后（2次/d）、睡覺前后（2次/d），每日含漱10次，10 mL/次，含漱時間5 min/次，含漱時應前后、左右搖擺頭部，并鼓動腮部，使含漱液布滿整個口腔，以加強療效。中藥組給予自擬加味冰硼散漱口液含漱，具體藥物及劑量：黨參15 g、麥冬15 g、五味子3 g、丹參30 g、白及15 g、苦參10 g組成，水煎取汁500 mL，納入冰硼散（每瓶0.6 g，批號170703），搖勻溶化。以上中藥飲片由我院中藥房供給、熬制，購于甘肅省蘭州市安泰堂中藥飲片有限公司。西藥組漱口液為我院放療科協定方，所有藥品由我院西藥房提供，配方為：生理鹽水500 mL、維生素B12 5 mg、慶大霉素40萬U、利多卡因1 g。

1.5 觀察指標

外周血T細胞亞群檢驗：采用流式細胞技術，于放療前、后收集所有入組患者外周血液CD3+、CD4+。

外周血T淋巴細胞亞群檢查流程：在放療前1日及放療后1日早晨收集患者空腹外周靜脈血液5 mL，并置入含肝素真空管內，輕搖使之混勻，并立即將標本送達我院核醫學科實驗室，核醫學科專業工作人員將收集的標本加100 μL到試管內，再混入CD4-FITC、CD8-PE單克隆熒光抗體各10 μL，置于振蕩器內使之混勻，然后在20℃室溫內避光靜置15 min，再混入溶血素2 mL使紅細胞裂解，再次置入振蕩器內使之混勻，再于20℃室溫內避光靜置10 min，1000 r/min離心10 min，棄上清液，加入PBS緩沖液1 mL洗滌細胞，1000 r/min離心10 min（離心半徑：20 cm），棄上清液，混入固定300 μL重懸細胞，BD FACSCalibur流式細胞儀上檢測，細胞吸入：把盛有細胞的FACS測定管置如機器吸管孔處，先檢測樣品，然后實際檢測。數據自動存入電腦。

1.6 療效評價

比較兩組受試者治療前后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.7 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件行統計處理。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05），且西藥組治療后低于中藥組，差異有統計學意義（P < 0.05），CD3+、CD8+與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

3 討論

惡性腫瘤為慢性消耗性疾病，尤其是晚期惡性腫瘤患者，合成代謝降低，分解代謝增加，基礎代謝率增高，機體大量蛋白丟失，進而導致重度貧血、低蛋白血癥、免疫力降低、行動不便等，甚至引起嚴重感染，導致患者生活質量下降甚至生存期縮短[5]。營養不良和免疫功能缺陷存在直接的相關性[6]，有可能會導致腫瘤進展。食物中的很多成分都可能對機體免疫力造成影響，研究顯示：氨基酸、膳食核苷酸和脂質是人體免疫調節的重要組成部分[7]，如：精氨酸在參與機體細胞免疫和體液免疫中都扮演著十分重要的角色;主要通過飲食補充的RNA對于傷口愈合的免疫細胞或細胞增殖是必不可少的，而且在很大程度增加了被感染動物的存活[8]。所以，患者的免疫功能狀態與營養狀況關系十分密切，與其預后和生存期直接相關。腸內營養即食物經口或喂養管進入人體消化道經消化、吸收為機體供給新陳代謝所需物質[9]，它作為人類最基本、最重要的營養供給手段，具有無創、營養均衡等優勢，而且它與人體免疫功能有重要的關系，原因在于：腸內營養食物需經過消化道消化吸收，對維護機體重要的免疫器官——腸道功能的完整性有十分重要的意義，進而有利于保持人體適度的免疫反應[10]。頭頸放療中出現的放射性口腔黏膜炎的劇烈疼痛、吞咽困難導致患者痛苦增加，嚴重者可出現進食困難，進而導致脫水、營養不良等[11-14]。本研究自擬加味冰硼散漱口液含漱通過減輕患者放射性口腔黏膜反應，使患者進食改善，從而對患者細胞免疫有改善作用，降低放射治療導致的CD4+、CD4+/CD8+減少。中醫理論認為：本方冰片、硼砂、朱砂、玄明粉為君藥，有清熱消腫、行氣止痛之療效，正對放療導致的上焦熱盛進而出現口腔黏膜紅、腫、熱、痛[15]。同時，患者口腔疼痛緩解，易于進食，進而到達扶正之功。同時，火熱毒邪易耗傷人體氣陰，方中黨參、麥冬、五味子為臣，即參麥散，正好具有補氣益陰的功能[15]。火熱邪毒日久易入血分，進而導致局部瘀血、出血的臨床表現，方中白及可收斂止血，丹參涼血活血，與白及協同，使止血而不留瘀戀邪，而且兩藥均屬寒涼，使化瘀止血而不助熱[16]。熱可煎津為痰、為濕，苦參具有清熱燥濕之功效[16]，丹參、白及、苦參為佐藥，通過驅邪而扶正。依據中醫理論，本病的病機為本虛標實，縱觀全方，本方通過清熱消腫，行氣止痛，驅邪以扶正，同時減輕患者口腔黏膜損傷，使患者進食更易，正氣恢復有源，從而協助扶正。本方還運用補益氣陰，使涎腺放射性損傷減輕，進而有利于食物的消化吸收，使氣血生化有源，機體免疫功能得以改善。此外，本方抓住熱邪致病特點，佐以止血、化瘀、燥濕藥物，驅邪以扶正。因此，全方抓住了本病的病機特點，突出扶正。現代藥理研究顯示：冰片能消炎、抗細菌、真菌[17]，而且，冰片具有局部止痛的作用[18]。硼砂能抗細菌、真菌和病毒[19]。朱砂可抑制細菌生長，且能鎮靜安神[20]。玄明粉具有抑制炎癥反應的作用[20]。麥冬可抗炎、抗氧化、增強免疫[21]。五味子能抗氧化、抗輻射損傷、鎮痛[22]。白及能縮短出血和凝血時間[16]。丹參能清除或減少自由基釋放、抑制過氧化反應[21]、抗炎癥介質，丹參精油還有抗菌之功效[23]。苦參有抗炎、鎮靜、升白細胞等作用[16]，黨參能增強機體免疫、清除自由基、抗菌、抗炎、鎮靜[24]。以上諸藥通過各種機制減輕口腔黏膜疼痛，增加患者進食，進而有利于機體免疫功能恢復。

綜上所述，加味冰硼散能有效減輕放療造成的T細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+降低，而且服用方法簡單、藥物安全，可用于臨床推廣。

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（收稿日期：2020-02-05）