化療期淋巴瘤患者癥狀群的探索與比較研究

邱沈雯，林榮桂，吳蓓雯

淋巴瘤是原發于淋巴組織的一類惡性異質性實體腫瘤。近年來淋巴瘤發病率有逐年上升的趨勢[1]。淋巴瘤患者在疾病發展過程中可能會經歷由復雜因素(包括癌癥的進展、與治療相關的急性生理心理變化、治療的延遲毒副作用和疾病的長期后果)引起的多種癥狀[2]。有學者提出，這些并存的癥狀之間可能存在著某種復雜的關聯，從而衍生出癥狀群的概念。目前有關癥狀群的定義尚未達成共識[3-5]，但通常認為，癥狀群可以由2個或以上相互關聯且較為穩定的癥狀構成，群內癥狀間的關聯比不同癥狀群之間癥狀的關聯更密切，可能有也可能沒有相同的病因，群與群之間保持相對獨立。與單獨癥狀相比，癥狀群存在協同作用，將加重癌癥患者的癥狀負擔。及時發現癥狀群和加強癥狀管理將有益于癌癥的診斷、評估、管理和優化照顧策略的制定。目前國內外雖已有學者開始淋巴瘤癥狀群的探索，但存在樣本量小、評估工具缺乏特異癥狀、統計方法不同結果難以比較等問題。本研究采用課題組前期修訂形成的成人淋巴瘤癥狀評估量表進行癥狀評估，描述淋巴瘤患者的癥狀特征并提取出癥狀群，比較基于不同維度擬合癥狀群的數量、性質及內部結構的異同，為開展淋巴瘤患者癥狀管理提供參考。

1 對象與方法

1.2調查工具

1.2.1患者一般資料 調查表由研究者自行設計，由兩部分構成：第一部分用于收集淋巴瘤患者社會人口學方面的資料，由患者本人填寫或研究者代寫，包括年齡、性別、文化程度、職業、婚姻狀況、慢性病等；第二部分疾病和治療情況由研究者查詢醫院電子病歷后填寫，包括出院診斷、疾病分期、治療次數和治療方案等。

1.2.2成人淋巴瘤癥狀評估量表 由課題組前期基于Memorial癥狀評估量表(Memorial Symptom Assessment Scale,MSAS)[6]修訂形成含有38條癥狀的淋巴瘤特異性癥狀評估工具?？紤]到淋巴瘤患者癥狀多出現在化療結束后的間歇期，量表回顧患者末次治療至本次入院前所出現的癥狀，當出現該癥狀時評估頻繁程度、嚴重程度和困擾程度3個維度；“局部腫塊”“鼻塞”“食物味道改變”“體質量下降”“脫發”“腫脹”“對現在的形象不習慣”“皮膚改變”“很少與外界打交道”，考慮到無法評估發生的頻繁程度，故對上述9個癥狀僅進行嚴重程度和困擾程度的評估。癥狀頻繁程度(1=很少，2=偶爾，3=經常，4=幾乎是持續性的)、癥狀嚴重程度(1=輕微，2=一般，3=嚴重，4=非常嚴重)、癥狀困擾程度(0=完全沒有，1=少許，2=一些，3=較多，4=非常多)沿用MSAS量表計分方式，即頻繁程度得分=頻繁程度系數×1、嚴重程度得分=嚴重程度系數×1、困擾程度得分=困擾程度系數×0.8，每條癥狀綜合得分為頻繁程度得分、嚴重程度得分和困擾程度得分的均值(三維評估)或嚴重程度得分和困擾程度得分的均值(兩維評估)。經9名淋巴瘤治療和護理領域專家對條目進行篩選評價并檢驗內容效度，顯示內容效度為0.900；通過50例淋巴瘤患者的預調查檢驗其信度，顯示量表的Cronbach′s α系數為0.812。

1.3資料收集方法 問卷由2名經統一培訓，熟悉課題思路、研究目的及調查中注意事項的調查員發放。調查員簡要解釋本研究的目的，獲得患者的知情同意并簽署知情同意書。調查時間為患者入院化療第1天，請患者回顧末次治療至本次入院前所出現的癥狀。采取現場發放、現場回收問卷的方式，對具有一定文化水平、可以獨立完成問卷的患者，做出解釋后，請患者自行填寫；對于文化程度較低、處于治療中或身體情況不允許書寫的患者，由調查員床邊逐條讀出問題并根據患者的回答進行客觀記錄。截至2019年12月，共發放問卷350份，剔除轉院和人口學信息不全10份，因病情加重更改治療計劃轉科7份，病理診斷不明6份，填寫缺失項較多17份，有效問卷310份，有效回收率為 88.57%。

1.4統計學方法 所有數據經雙人核查無誤后統一錄入Excel，使用SPSS22.0軟件進行描述性分析；采用探索性因子分析確定癥狀群的種類和構成，將發生率≥20%的癥狀納入因子分析，因子分析載荷的求解采用主成分分析法，因子旋轉采用最大方差法，規定癥狀群中各癥狀的因子載荷≥0.4。結合癥狀群的定義，選取因子時遵循以下原則：①因子特征根>1；② 因子符合卡特爾“陡階”檢驗原則；③每個因子內至少包含2個項目；④因子含義符合專業范疇。采用Cronbach′s α系數描述各癥狀群內部一致性。

2 結果

2.1淋巴瘤患者一般資料 本研究獲取有效樣本310例，男191例，女119例；年齡19～81(54.67±14.11)歲。淋巴瘤類型：經典型霍奇金淋巴瘤16例，彌漫大B細胞淋巴瘤137例，濾泡性非霍奇金淋巴瘤79例，邊緣區B細胞淋巴瘤40例，周圍T細胞淋巴瘤15例，套細胞性淋巴瘤15例，NK/T-細胞淋巴瘤8例。宗教信仰：無289例，基督教7例，佛教13例，天主教1例。住院前外出工作/居家辦公/上學98例，待業/停薪留職/喪失勞動力67例，退休145例。文化程度：本科以上130例，高中70例，初中67例，小學以下43例?；橐鰻顩r：已婚287例，單身/分居/離異/喪偶23例。享有當地社會醫療保險252例；體力狀況評分(ECOG)：0分226例，1分74例，2分6例，3分4例。

2.2淋巴瘤患者癥狀發生情況 化療期淋巴瘤患者經歷癥狀數目的中位數為8個(1～22個)，發生率≥20%的癥狀及其頻繁程度、嚴重程度、困擾程度及綜合得分，見表1。

表1 淋巴瘤患者發生率≥20%的癥狀頻繁程度、嚴重程度、困擾程度及綜合得分(n=310)

2.3化療期淋巴瘤患者癥狀群的擬合

2.3.1基于癥狀綜合得分擬合的癥狀群 將22項化療期淋巴瘤患者癥狀綜合得分進行探索性因子分析，KMO=0.683，Bartlett球形檢驗P<0.01，說明適合做因子分析。經最大正交旋轉后形成的因子載荷矩累計方差貢獻率58.619%。共提取出5個因子(癥狀群)，并將其命名如下：①化療毒副作用綜合征群(因子1)，包括脫發、口腔疼痛、發熱、夜間出汗、便秘；②神經心理癥狀群(因子2)，包括緊張、很少與外界打交道、擔憂；③消化-睡眠癥狀群(因子3)，包括口干、體質量下降、感到昏昏欲睡、眩暈、食物味道改變；④病感癥狀群(因子4)，包括食欲下降、疲乏、惡心、睡眠不安；⑤皮膚癥狀群(因子5)，包括皮膚改變、麻木、疼痛、瘙癢、局部腫塊。5個因子方差貢獻率分別為20.934%、13.475%、9.675%、8.376%、6.159%。Cronbach′s α系數分別為0.658、0.694、0.630、0.476、0.488。

2.3.2基于癥狀嚴重程度擬合的癥狀群 將22項化療期淋巴瘤患者癥狀嚴重程度得分進行探索性因子分析，KMO=0.690，Bartlett球形檢驗P<0.01，說明適合做因子分析。經最大正交旋轉，初步探索共提取出5個癥狀群，但“體質量減輕”因載荷≤0.4且在多個因子有接近的載荷值而未能納入癥狀群，結合數據結果、臨床經驗解釋和癥狀群的定義(群內癥狀相互關聯、群間保持相對獨立)，刪除“體質量減輕”條目，采用最大正交旋轉重新擬合癥狀群，顯示KMO=0.701，累積方差貢獻率62.892%。共提取出5個因子如下：因子1，包括口腔疼痛、發熱、脫發、夜間出汗、便秘；因子2，包括緊張、擔憂、很少與外界打交道；因子3，包括惡心、疲乏、睡眠不安、食欲下降；因子4，包括口干、感到昏昏欲睡、眩暈、食物味道改變；因子5，包括皮膚改變、麻木、疼痛、瘙癢、局部腫塊。5個因子方差貢獻率分別為21.675%、14.381%、10.073%、8.673%、8.090%。Cronbach′s α系數分別為0.713、0.691、0.652、0.453、0.467。

2.3.3基于癥狀困擾程度擬合的癥狀群 將22項化療期淋巴瘤患者癥狀困擾程度得分納入探索性因子分析，KMO=0.677，Bartlett球形檢驗P<0.01，說明適合做因子分析。經最大正交旋轉后共提取5個因子，累積方差貢獻率60.342%。5個因子如下：因子1，包括緊張、擔憂、很少與外界打交道、夜間出汗、體質量減輕；因子2，包括脫發、便秘、口腔疼痛、發熱；因子3，包括口干、感到昏昏欲睡、眩暈、食物味道改變；因子4，包括睡眠不安、疲乏、惡心、食欲下降；因子5，包括皮膚改變、麻木、疼痛、瘙癢、局部腫塊。5個因子方差貢獻率分別為22.057%、13.354%、9.673%、8.302%、6.956%。Cronbach′s α系數分別為0.703、0.635、0.607、0.483、0.413。

2.4基于不同得分擬合得出的癥狀群內部構成 見表2。

表2 基于不同得分擬合得出的癥狀群內部構成

3 討論

3.1淋巴瘤患者的常見癥狀困擾 本研究從頻繁程度、嚴重程度和困擾程度三方面對淋巴瘤患者化療期間的癥狀發生現況進行了初步探索。從癥狀發生率來看，本研究調查工具為基于MSAS修訂的淋巴瘤患者癥狀評估量表，雖然該量表納入的癥狀與Bolukbas等[7]及馮麗娜等[8]有所不同，但化療期藥物引起的高頻癥狀(如睡眠障礙、疲乏、焦慮、便秘、脫發等)基本一致，而由于化療方案以及支持性治療(如止吐、護胃、水化等)不同，口干、食欲下降、惡心發生率在本研究報道較低。發熱、睡眠不安、很少與外界打交道、疲乏、食欲下降對患者綜合影響較大?！鞍l熱”不僅是淋巴瘤患者的原發典型B型癥狀之一，同時也是靶向藥物過敏或白細胞水平低感染的表現，而后者將可能直接導致患者不得不推遲治療或減量治療，增強對其監測將有助于醫務人員評估治療療效。睡眠不安、疲乏、食欲下降、很少與外界打交道多發生于患者化療的間歇期，易被醫務人員忽視，其雖不會威脅生命但對患者的生活質量造成嚴重影響，提示需要加強患者化療間歇期的自我報告和隨訪，并在入院時進行標準化的評估，以促進醫務人員更好地為患者提供幫助和指導。此外，由于淋巴瘤的首發癥狀模糊，患者往往無法預知癌癥的到來，加之患者對于疾病治療、預后、經濟負擔以及對生活的影響缺乏相關了解，長期處于巨大的心理壓力之下，出現拒絕談論病情、求助網絡信息、寡言甚至中斷治療等。醫務人員若能通過講座、宣傳欄、互聯網等手段加強疾病和治療知識的科普，幫助患者建立同伴支持以及在治療期間對患者出現的不適進行跟蹤隨訪、及時解答將有助于滿足患者的信息需求，疏導壓力、增強信心。

3.2淋巴瘤患者治療期間的癥狀群

3.2.1基于嚴重程度、困擾程度與癥狀綜合得分擬合的癥狀群內部結構的比較 采用何種形式的癥狀得分進行癥狀群的擬合在國內外研究中尚無定論，由于頻繁程度未能涵蓋所有淋巴瘤患者出現的高頻癥狀，因此本研究僅從癥狀綜合得分、嚴重程度和困擾程度進行癥狀群的探索和比較。結果顯示，基于嚴重程度和困擾程度2個維度提取的癥狀群比較，盡管群內癥狀稍有不同，但癥狀群的種類和性質基本保持穩定，且存在部分跨維度一致的結構，如口腔疼痛-脫發-發熱-便秘、緊張-擔憂-很少與外界打交道等，即癥狀群的核心癥狀，與Ward Sullivan等[9]和Kim等[10]研究結果相似。而從基于癥狀2個維度與基于綜合得分擬合的癥狀群群內癥狀重疊情況來看，基于嚴重程度擬合的癥狀群與基于綜合得分擬合的癥狀群擁有更近似的結構(化療毒副作用綜合征癥狀群、神經心理癥狀群、消化-睡眠癥狀群、皮膚癥狀群內部構成完全一致)，即內部結構一致性更高，這與車慣紅等[11]和Lin等[12]的多維癥狀群擬合研究結果相似。而且基于嚴重程度擬合的癥狀群可以解釋的總方差更大(62.892%)，模型中數據復雜度更低，信息損失更小，提示基于嚴重程度擬合的癥狀群可能會更加準確，并且可以解釋更大的變異度，為今后學者在使用多維量表簡化或者選擇某一具體維度擬合提供實證依據。

3.2.2化療期淋巴瘤患者癥狀群的分析 本研究結果提示，化療期淋巴瘤患者可能存在五大癥狀群：化療毒副作用綜合征群、神經心理癥狀群、消化-睡眠癥狀群、病感癥狀群和皮膚癥狀群。①化療毒副作用綜合征群由口腔疼痛、發熱、脫發、夜間出汗、便秘組成，這些癥狀均與化療相關，以淋巴瘤常見化療方案R-CHOP為例，易導致細胞毒性藥物的常見不良反應(如骨髓抑制、消化道癥狀、毛囊毒性、口腔炎等)以抱團式出現，在療程內出現一定的規律性周期性變化，一些癥狀可能會隨著藥物毒性的累積在化療中后期出現[13]。②神經心理癥狀群包括緊張、擔憂、很少與外界打交道，該癥狀群在癌癥患者中普遍存在，疾病的診斷和長期治療對患者而言可能是一種打破生活常規的創傷應激事件，除此之外，患者還需要面對治療附加帶來的經濟壓力和人際交往問題，患者對身體的緊張擔憂將不得不導致對于社交活動的回避，而缺乏與外界的互動可能會加劇患者的情緒變化。該癥狀群目前已從生物學機制角度被證實，可能與促炎性反應細胞因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸系統和單胺遞質系統有關[14]。③消化-睡眠癥狀群與馮麗娜等[8]在淋巴瘤化療人群中提取的癥狀群一致，包括惡心、疲乏、睡眠不安、食欲下降。淋巴瘤患者的化療方案常為多種細胞毒性藥物聯合糖皮質激素使用，化療期間藥物對患者的胃腸道黏膜產生刺激作用出現惡心，并進一步影響食欲，加重虛弱和疲倦感，打破日常生物節律影響睡眠，這一點可在Johansson等[15]對治療期淋巴瘤患者訪談描述的癥狀關系中得到印證。何海燕[16]研究也發現，消化道癥狀對患者的體力、一般活動、精神狀態、情緒均有顯著影響，其中體力活動受到的影響程度最高，可能與消化道癥狀影響患者的營養攝入及消化吸收有關。同時激素的使用以及患者精神壓力等可能會打亂患者原本的睡眠節律，也會進一步抑制患者的食欲，形成惡性循環[17]。④病感癥狀群包括口干、感到昏昏欲睡、眩暈、食物味道改變，結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)和霍奇金淋巴瘤患者在化療之外還可能進行局部放療，放化療對正常組織的毒性作用造成患者唾液腺和味蕾的損傷，患者可能會出現口腔干燥和味覺改變[18]。與此同時鞘注甲氨蝶呤可能會引起頭暈等神經系統反應，可從動物實驗中發現的細胞毒性化療藥物誘發全身炎癥反應的能力與觸發合成、加工和釋放白細胞介素(IL-1β)可介導一系列病態行為產生[19]中得到解釋。⑤皮膚癥狀群包括皮膚改變、麻木、疼痛、瘙癢、局部腫塊，該組均為治療和疾病引起的患者在皮膚表面感知到的一組癥狀，可能沒有共同的病因，而是在特定的臨床環境下(比如化療)出現，考慮可能是由化療藥物的毒副作用所引起，如來那度胺、吉西他濱引起的瘙癢，長春新堿的神經毒性，阿霉素的肝損傷和出血性紅斑，甲氨蝶呤和博來霉素的色素累積，潑尼松的使用和水腫導致的關節疼痛以及疾病進展或復發可能出現壓迫導致疼痛等。

本研究與國內既有淋巴瘤癥狀群[8,13]研究結果比較分析發現，心理癥狀群、消化道癥狀群、化療毒副作用相關癥狀群、皮膚癥狀群是淋巴瘤患者中穩定存在的4個癥狀群，為患者自身或醫護人員對患者的監測重點指明了方向，如某單一癥狀的出現或加重，提示醫護人員應對存在于同一群內的其他癥狀進行評估。多個存在于不同癥狀群的癥狀同時加重，則預示著患者整體健康狀況的惡化，提醒患者自身或醫護人員采取進一步措施。本研究結果一方面可以為今后醫護人員對于淋巴瘤患者化療期間的健康教育(如預防性應用止吐劑、促排泄劑、漱口水等，加強同伴交流等)提供依據，另一方面也能夠提示患者癥狀整體變化，依據癥狀群進行系統的評估和判斷，以盡早處理，改善患者化療期間的生活質量。并且，本研究與國內既往研究[8,13]相比，癥狀群內有部分一致的內部結構，如精神緊張-焦慮、惡心-沒有食欲、進食口味改變-口干、手腳麻木-皮膚改變、便秘-脫發-口腔潰瘍，未來可通過更多的研究對這些癥狀群中癥狀組合/癥狀對進行驗證，并采用動物實驗的形式探索這些關聯癥狀之間的生物學機制。

3.3研究的局限性 本研究因時間限制僅采用橫斷面調查，未能對初發患者進一步追蹤調查，探索癥狀的動態變化和隨時間穩定存在的可施加干預的“核心癥狀群”；同時考慮到人力物力限制，以及治療方案可能存在的差異，僅在國內單中心開展癥狀調查，不可避免會采集到重復入院常規化療患者的數據，數據可能不具有一定隨機性，因此對于結果需要謹慎解釋。

4 小結

淋巴瘤患者化療期間可能會經歷來自疾病本身及治療相關的身心癥狀，且癥狀之間互相影響，以癥狀群的形式存在，主要表現為化療毒副作用綜合征群、神經心理癥狀群、消化-睡眠癥狀群、病感癥狀群和皮膚癥狀群。臨床醫護人員可重點關注以上方面并針對群內易于管理的主要癥狀進行干預，可能將相應緩解其他癥狀，簡化癥狀管理，提高護理效率；同時基于多個維度擬合的結果證實淋巴瘤患者存在穩定的癥狀組合，未來研究應選擇適當的癥狀維度進行分析，開展更多同質性研究以便比較，為后續進一步開展癥狀的生物學機制探索奠定基礎。