嗅覺訓練對垂體瘤術后患者嗅覺功能恢復的影響

李晨曦,李彩霞,沈梅芬,吳超,馬琛,張伊潔,顏琪

垂體瘤是顱內常見的良性腫瘤，是由于垂體前葉或后葉細胞異常分化而發生的一種內分泌占位性病變，其發病率為8.2%[1]，占顱內腫瘤的10%～15%[2]，嚴重影響患者的生長發育、勞動及生育能力[3]，需要積極治療。目前，經鼻蝶入路垂體瘤切除術是治療垂體瘤最常見的手術方式[4]，雖然這種手術方式具有創傷小、恢復快等優點，可還是會不可避免地損傷鼻腔的解剖結構，導致患者術后嗅覺功能障礙。Wang等[2]研究報道，接受經鼻蝶入路手術后1周有75%的患者嗅覺喪失，術后4個月有25%的患者嗅覺功能嚴重減退。嗅覺障礙可導致患者食欲下降，記憶力減退，察覺危險氣味信號的能力降低[5]，影響患者生活質量和身體健康[6]。因此，如何促進垂體瘤患者術后嗅覺功能的早期恢復是一個重要課題。嗅覺訓練是指通過定期、重復的主動吸嗅暴露的各種類型氣味，從而改善嗅覺功能和嗅覺靈敏度[7]。研究證明，嗅覺訓練可改善上呼吸道感染、創傷后及一些特發性的嗅覺障礙等[8-10]，是一種有效的治療方法，但是針對不同疾病其效果仍存在爭議[7]。因此，本研究旨在探討嗅覺訓練對經鼻蝶入路垂體瘤術后患者嗅覺功能的改善效果，以期為促進患者嗅覺功能的早期恢復提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 本實驗為類實驗研究，選取2018年7月至2019年6月就診于蘇州大學附屬第一醫院神經外科的79例垂體瘤患者為研究對象，2018年7～12月就診的40例為對照組，2019年1～6月就診的39例為干預組。納入標準：①自愿參與本研究；②有一定的理解能力；③接受經鼻蝶入路垂體瘤切除術，術前嗅覺功能正常，術后1周嗅覺喪失；④意識清楚，智力正常；⑤年齡18～80歲。排除標準：①無法正常交流；②術前嗅覺功能障礙；③已參加其他實驗者，醫囑禁忌；④術后有嚴重并發癥，如腦脊液漏或鼻部出血。剔除標準：①失訪；②中途退出；③出現不良反應(香水過敏等)。納入研究前經倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩 組 一 般 資 料 比 較

1.2方法

1.2.1干預方法 對照組給予常規術后護理，包括健康宣教、康復鍛煉、飲食指導、藥物指導、心理干預、并發癥預防等。干預組在常規術后護理基礎上按照嗅覺訓練方案進行早期嗅覺訓練，促進患者嗅覺功能恢復。嗅覺訓練方法參照既往文獻[9]：于術后1周拔出鼻腔填塞物后，在通風無氣味的室內采用玫瑰、薄荷、檸檬、丁香4種溴素(浙江金華中臣工藝品廠生產)進行嗅覺訓練。溴素無毒無害，用棕色瓶子密閉存放防止揮發，瓶身標有溴素名稱，每瓶容量為30 mL。囑患者每種溴素聞10 s/次，2種溴素間隔10 s，每次訓練5 min，每天早餐前及晚上睡覺前各訓練1次。術后干預6個月。術后1周由研究者發放溴素及紙質版嗅覺訓練方法說明材料，住院期間教會患者正確進行嗅覺訓練，并監督患者每日訓練2次，觀察患者是否可以正確操作，及時講解并糾正，觀察有無不良反應。出院當日再次囑患者回家后每日2次嗅覺訓練，每次訓練完避光密封保存溴素。出院后每周五進行微信或電話隨訪，詢問患者訓練是否有困難并幫助解決，保證患者訓練依從性，并于患者術后3個月復查時免費更換新溴素。

1.2.2評價方法 由研究者本人在術前、術后1周、1、3、6個月，在通風無異味的室內，使用T&T嗅覺檢測計(日本第一藥品產業株式會出品)對患者嗅覺功能進行評估。T&T嗅覺檢測計包括5種溴素，每種溴素濃度包括8個等級：-2、-1、0、1、2、3、4、5。-2為濃度最低，5為濃度最高，受試者測得閾值濃度越高表示嗅覺功能越差[11]。測試時，從低濃度開始檢測，測試濃度遞增，先檢測嗅覺察覺閾，再檢測嗅覺識別閾。研究者統一使用15.0 cm×0.7 cm的無味濾紙前端蘸取溴素，每次蘸取1 cm，將濾紙置于受試者鼻孔下方1～2 cm處，聞2～3次，讓受試者判斷是否有味道、何種味道，每次測試間隔10 s進行。①嗅覺察覺閾值(DT)[11]：指使用T&T嗅覺計檢測時，患者剛好能感覺到某氣味分子的最低濃度，但不能確切地說出是何種氣味的名稱，這個最低濃度值就是患者嗅覺察覺閾值。②嗅覺識別閾值(RT)[11]：使用T&T嗅覺計檢測時，患者能感覺到某氣味分子，且能確切地說出所感覺到的某氣味分子名稱的最低濃度，這個濃度值即為嗅覺識別閾值。RT均值≤1為嗅覺功能正常；若患者無法識別最高濃度的溴素，則計為嗅覺功能喪失。研究者根據患者T&T嗅覺檢測計檢測結果填寫每種溴素的察覺閾值和識別閾值，最終計算平均閾值。③嗅覺恢復程度：根據T&T嗅覺檢測計檢測結果，將嗅覺功能分為5個等級[11]，Ⅰ級,RT均值≤1.0分；Ⅱ級,RT均值1.1～2.5分；Ⅲ級：RT均值2.6～4.0分；Ⅳ級,RT均值4.1～4.9分；Ⅴ級,RT均值為5.0分。RT均值越高，級別越高，患者嗅覺功能越差。

1.2.3統計學方法 所得數據由雙人錄入SPSS17.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用頻數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。不符合正態分布的計量資料用中位數(M)和四分位數(P25,P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；重復測量的縱向數據資料使用廣義估計方程，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組不同術后時間嗅覺察覺閾及識別閾比較 納入患者術前嗅覺功能均正常，察覺、識別閾值均為-2，術后1周嗅覺功能均喪失，因此兩組術前和術后1周嗅覺功能差異均無統計學意義，具有可比性。因為術后1、3、6個月的察覺閾及識別閾數據不符合正態分布，采用廣義估計方程分析顯示，分組和時間對識別閾值均有影響，二者無交互作用(P>0.05)。組間比較顯示，干預組嗅覺識別閾值低于對照組，且差異有統計學意義(Waldχ2=8.950，P=0.003)。組內比較顯示，患者嗅覺識別閾值在術后1、3、6個月連續下降，且差異有統計學意義(Waldχ2=224.628,P=0.000)。各時間點組間比較，見表2。

表2 兩組術后1、3、6個月嗅覺察覺閾及識別閾比較 分，M(P25,P75)

2.2兩組術后1、3、6個月嗅覺功能比較 見表3。

表3 兩組術后1、3、6個月嗅覺功能比較 例(%)

3 討論

3.1嗅覺訓練的必要性 經鼻蝶入路垂體瘤術后患者嗅覺障礙的發生較常見，丁建平[12]報道，術后1周有87%的患者發生嗅覺功能障礙。陳業煌[13]研究顯示，術后1周患者均存在嗅覺障礙，4～6個月仍有部分患者未恢復到術前水平。嗅覺障礙可導致患者辨別氣味的能力降低，而失去對有害氣味的辨別有可能威脅患者的生命安全[14]。嗅覺障礙還會導致味覺改變[15]，食欲下降，體質量降低，不利于患者康復。此外，還會導致記憶力減退[16]，大腦控制情緒能力下降[17]，嚴重影響患者的正常社交和生活質量。目前嗅覺障礙的治療方案有藥物治療、手術治療、鼻腔沖洗等，然而這些措施都沒有顯示較好的臨床效果。使用糖皮質激素、抗生素等藥物治療的作用機制尚不完善，且作用時間短暫，停藥后嗅覺障礙仍可能存在[7]；通過手術治療可去除物理性阻塞，常用于鼻竇炎患者，但在垂體瘤患者中的應用鮮見報道；鼻腔沖洗的物理性沖刷作用可改善鼻腔環境[18]，減輕黏膜水腫，但其具體效果和安全性尚需要更多研究證明。本研究采用的嗅覺訓練，是一種新型簡便的治療方案，最早由Hummel等[19]提出，通過短期反復接觸多種氣味，可促進嗅覺神經元再生或重新建立通向嗅覺皮層的突觸通路，從而提高患者的嗅覺敏感度。已有學者證明，嗅覺訓練對不同原因導致的嗅覺障礙起到不同程度的改善作用[8-10]。因此，嗅覺訓練方案是否適用于垂體瘤術后嗅覺障礙的患者，對患者嗅覺功能的改善效果如何，值得進一步研究。

3.2嗅覺訓練對患者察覺閾的影響 本研究發現，術后1個月時，兩組平均嗅覺察覺能力尚未恢復。術后3個月時干預組平均察覺閾值恢復至正常狀態，即均值≤1，術后6個月時對照組平均察覺閾值恢復至正常狀態。雖然干預組患者在1、3、6個月均低于對照組，但差異沒有統計學意義。這可能與患者出現嗅覺障礙時，察覺能力較識別能力易恢復有關，也可能本研究中經鼻蝶入路手術對患者嗅覺察覺能力的損傷較輕微，經過一段時間可快速自行恢復，嗅覺訓練對察覺能力的促進作用不顯著。Kollndorfer等[20]對上呼吸道感染后嗅覺障礙的患者進行嗅覺訓練，發現患者的察覺閾值改善效果顯著，識別閾值的改善效果不佳。Pellegrino等[21]發現嗅覺訓練可以改善創傷后患者的察覺閾值。這與本研究結果相反，可能是因為不同試驗選取的研究對象不同，導致嗅覺障礙的原因不同，嗅覺損傷的程度不同所致，尚需更大樣本的實驗進一步證明。

3.3嗅覺訓練對患者識別閾的影響 本研究顯示，干預組嗅覺識別閾值顯著低于對照組，說明干預組患者整體嗅覺功能較對照組恢復好。組內比較顯示，兩組患者術后的嗅覺識別閾值連續下降，術后6個月好于3個月及1個月。分別對術后1、3、6個月兩組患者嗅覺識別閾值分析發現，干預組嗅覺識別閾值顯著低于對照組，且有統計學差異，說明干預組患者術后1、3、6個月的嗅覺識別功能均好于對照組。這與Pellegrino等[21]的研究結果一致，嗅覺訓練可促進患者嗅覺識別能力的快速恢復。Konstantinidis等[9]研究也發現，重復的氣味暴露提高了患者嗅覺上皮的敏感性，可以改善患者對氣味的識別和辨別能力。同時，Altundag等[22]發現增加嗅覺訓練的時間和定期改變嗅覺訓練的氣味種類對患者嗅覺識別能力的改善效果更明顯。

3.4嗅覺訓練對患者嗅覺功能恢復程度影響 術后1、3、6個月兩組患者嗅覺功能恢復程度明顯提高。術后1個月干預組有20.5%的患者嗅覺功能為Ⅰ級，6個月時已有84.6%患者為Ⅰ級，對照組嗅覺功能Ⅰ級比例也從7.5%提高至55.0%。這可能是因為經鼻蝶入路手術雖損傷了嗅黏膜，但嗅上皮中的水平基底細胞可被激活，分化為球形基底細胞，進一步增殖分化為其他各類細胞，使嗅黏膜逐漸恢復[23]，所以部分對照組患者未施加干預措施，嗅覺功能也可自行恢復。但如果嗅黏膜嚴重受損，活化的水平基底細胞不能繼續向正常細胞增值分化，而是發生呼吸道上皮化，將會導致部分患者終身嗅覺喪失。這就需要及時的治療措施進行干預。

兩組對比發現，術后1、3、6個月干預組嗅覺功能顯著優于對照組，說明干預組嗅覺功能恢復較對照組迅速。Kollndorfer等[20]的研究證明，嗅覺訓練可以誘導長期嗅覺喪失患者神經區域連接功能的改變，可以重組嗅覺神經功能網絡，證明了嗅覺神經的可塑性。還有證據表明，嗅上皮內有基底細胞祖細胞，如果嗅覺神經元損傷，但這些細胞完整，通過刺激就可以使這些神經再生[24]。而本研究從臨床角度佐證嗅覺訓練可以使患者的嗅覺神經再生的可能性。而且嗅神經與三叉神經密切相關，嗅覺訓練不僅會刺激嗅神經再生，還會激活三叉神經，而三叉神經在很大程度上參與了嗅覺信號的處理[25]。同時，Negoia等[26]證明嗅覺訓練可以使患者的嗅球變大，而嗅球不僅是嗅沖動傳向中樞的中繼站，還可匯集嗅覺沖動，調節嗅信息的傳入，與嗅覺功能恢復密切相關。因此，嗅覺訓練可以促進垂體瘤術后患者嗅覺功能的早期恢復。

4 小結

本研究發現嗅覺訓練有利于改善經鼻蝶入路垂體瘤切除術后患者的嗅覺識別閾，促進嗅覺功能的早期恢復。其方法簡便、經濟實惠且嗅覺改善效果明顯，在整個嗅覺訓練期無不良反應發生，因而嗅覺訓練是促進垂體瘤患者術后嗅覺功能康復的有效方法。但本研究在單中心實施，且樣本量較小，未進行完全隨機對照試驗，建議后續開展更大規模，多中心的隨機對照試驗進一步證明嗅覺訓練在垂體瘤術后患者中應用的安全性、有效性。由于條件限制，本研究未收集垂體瘤患者不同階段鼻黏膜及嗅球體積的客觀MRI檢查指標，未來的研究可增加影像學指標并結合黏膜恢復情況來進一步驗證嗅覺訓練的效果，并深入探討嗅覺訓練促進嗅覺功能恢復的原理。