繼發(fā)于肺癌的侵襲性氣管支氣管曲霉病臨床分析（附8例報告）*

王昌國，曾大雄，蔣軍紅，黃建安

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州215006）

侵襲性氣管支氣管曲霉病 （invasive trancheobronchial aspergillosis，ITBA）是侵襲性肺曲霉菌病的特殊類型，主要局限于大氣道，較少累及肺部，發(fā)病率在侵襲性肺曲霉菌病中＜10%[1]，臨床上通常分為阻塞型、潰瘍型和偽膜型[2]。本病多發(fā)生于免疫缺陷患者，預(yù)后差，死亡率為50.0%，而在需要機械通氣的重癥患者中死亡率高達(dá)90.0%[3]。本文回顧性分析2016年11月－2018年11月8 例在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理確診的繼發(fā)于肺癌的ITBA 患者的臨床資料，旨在提高對本病的認(rèn)識，減少誤診和漏診。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年11月－2018年11月在我科確診為肺癌并在治療過程中經(jīng)胸部CT 及氣管鏡活檢證實合并ITBA 的8 例患者的臨床資料。其中，男5 例，女3 例，年齡57～74 歲，平均（65.13±6.20）歲。8例肺癌患者在確診ITBA 前的治療措施：手術(shù)2 例（25.0%）、化療8 例（100.0%）、放療（其中5 例常規(guī)放療，1 例后裝放療，1 例后裝放療及放射性粒子植入）7例（87.5%）、支架置入2例（25.0%）。

1.2 觀察指標(biāo)

包括病因、臨床表現(xiàn)、胸部CT 表現(xiàn)、氣管鏡下表現(xiàn)、感染部位、血清和灌洗液半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）試驗、治療過程和預(yù)后。

1.3 ITBA診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均行胸部CT 及氣管鏡檢查，經(jīng)氣管鏡活檢組織病理學(xué)證實為ITBA，且胸部CT及氣管鏡明確病變局限于段支氣管及段支氣管以上氣道患者。

1.4 預(yù)后評估

根據(jù)患者的臨床癥狀和鏡下表現(xiàn)，將預(yù)后分為：①治愈：臨床癥狀消失，鏡下氣道黏膜恢復(fù)光整；②改善：臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)，且氣管鏡下氣道內(nèi)病變較前改善；③穩(wěn)定：臨床癥狀及鏡下表現(xiàn)較前相仿；④進展：臨床癥狀和鏡下表現(xiàn)較前加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理類型

鱗癌6例（75.0%）、腺癌2例（25.0%）。

2.2 感染部位

8 例患者均經(jīng)氣管鏡檢查明確感染部位。其中，左主支氣管1 例（12.5%），左上葉支氣管3 例（37.5%），右主支氣管1例（12.5%），右下葉支氣管1例（12.5%），隆突部位1例（12.5%），右中間支氣管1 例（12.5%）。其中7 例感染部位與原發(fā)腫瘤部位一致（87.5%）。

2.3 臨床表現(xiàn)

咳嗽咳痰8 例（100.0%），胸悶5 例（62.5%），痰中帶血2例（25.0%），發(fā)熱1例（12.5%）。

2.4 胸部CT表現(xiàn)

8 例患者均有ITBA 診斷前及診斷后的胸部CT 檢查資料。其中，ITBA診斷后胸部CT表現(xiàn)較前無明顯變化4 例（50.0%），阻塞性肺不張2 例（25.0%），病變部位氣道壁較前增厚或管腔狹窄2 例（25.0%）見圖1。

2.5 氣管鏡下表現(xiàn)

8例患者均行氣管鏡檢查，取病變部位組織行活檢、刷檢及灌洗，氣道狹窄明顯患者行活檢鉗清理、熱消融（電圈套和氬氣刀）或冷凍治療等氣管鏡下介入治療。鏡下表現(xiàn)：潰瘍型3例（37.5%），表現(xiàn)為氣道黏膜潰瘍，潰瘍表面附著白色或灰褐色壞死物，嚴(yán)重者可見氣道軟骨破壞；阻塞型2例（25.0%），表現(xiàn)為壞死物團塊堵塞管腔；偽膜型3例（37.5%），表現(xiàn)為白色或灰褐色壞死物覆蓋管腔，壞死物質(zhì)地硬，與管壁附著緊密，活檢鉗難以清理。見圖2。

圖1 ITBA胸部CT表現(xiàn)（箭頭所示）Fig.1 Chest CT findings of ITBA（Arrow）

圖2 ITBA氣管鏡下表現(xiàn)（箭頭所示）Fig.2 Bronchoscopic manifestations of ITBA（Arrow）

2.6 血清和灌洗液GM試驗

8例患者中，7例行外周血清和灌洗液GM試驗檢查，外周血清GM 試驗陽性率28.6%（2/7），平均值（0.37±0.21）；灌洗液GM 試驗陽性率100.0%（7/7），平均值（4.27±2.14）。灌洗液GM試驗值明顯高于外周血清（t=4.79，P=0.003），兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；灌洗液GM 陽性率明顯高于外周血清（χ2=7.78，P=0.005），兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見附表。

附表 外周血清與灌洗液GM試驗比較 （n=7）Attached table Comparison of GM test between peripheral blood and lavage fluid （n=7）

2.7 治療及預(yù)后

所有患者確診后均予以伏立康唑靜脈序貫口服抗霉菌治療，4例聯(lián)合氣管鏡下氬氣刀、冷凍和活檢鉗清理等介入治療清理病灶，保持管腔通暢；3例患者局部予以兩性霉素B稀釋溶液灌洗。8例ITBA患者中僅1 例治愈，目前仍在隨訪中；2 例患者經(jīng)治療后改善（1 例僅抗霉菌治療，1 例抗霉菌治療聯(lián)合氣管鏡介入及兩性霉素B 局部沖洗），但分別于9.0 和8.5 個月后因呼吸衰竭死亡；1 例患者病變廣泛、累及隆突，抗霉菌后自動出院，1個月后死亡；經(jīng)治療后病情仍進展的有4 例（抗霉菌治療1 例，抗霉菌聯(lián)合氣管鏡介入治療2例，抗霉菌聯(lián)合氣管鏡介入及兩性霉素B 局部沖洗1 例），均于1.5～3.5 個月內(nèi)死亡。7 例患者的總生存時間為（4.07±3.31）個月。

3 討論

ITBA主要與實體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、粒細(xì)胞減少和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）等有關(guān)，大部分ITBA 患者有糖皮質(zhì)激素使用史和化療史[2，4]。近年來，也有免疫功能正常者患ITBA 的報道，此類患者曲霉菌感染的發(fā)生多與氣道黏膜正常結(jié)構(gòu)遭到破壞有關(guān)，而不一定存在系統(tǒng)性免疫缺陷[5]。本文8 例患者中6 例繼發(fā)于肺鱗癌、2例繼發(fā)于肺腺癌，在確診ITBA 前，8例患者均接受過靜脈化療，2 例接受過手術(shù)治療，7例接受放療（其中5例常規(guī)放療，1例后裝放療，1例后裝放療及放射性粒子植入），2 例行氣道內(nèi)支架置入。這些因素的存在，不僅影響患者的全身免疫狀態(tài)，且放療（包括后裝放療及粒子植入）和支架置入破壞了患者氣道局部黏膜結(jié)構(gòu)及防御功能，最終導(dǎo)致了ITBA 的發(fā)生。筆者注意到，在接受氣道支架或局部放療的患者中，ITBA 的發(fā)生部位與支架置入位置或放射野存在高度重合。因此，局部黏膜結(jié)構(gòu)的破壞可能是ITBA 的重要因素。此外，放射性粒子和后裝放療作為惡性氣道狹窄的有效治療手段，在臨床上應(yīng)用逐漸增多，但值得注意的是，放射性粒子和后裝放療均屬于腔內(nèi)近距離治療，對氣道局部黏膜結(jié)構(gòu)的破壞不容忽視。本文2 例接受后裝放療，其中1 例聯(lián)合局部放射性粒子植入。靜脈化療的肺癌患者，若同時接受放射野包含氣道的局部放療（包括后裝放療和放射性粒子植入）或氣道支架置入，應(yīng)警惕ITBA 的發(fā)生可能。

ITBA 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為頑固性咳嗽、呼吸困難、咯血和發(fā)熱等，難以與肺癌本身或其他病原體感染所致的臨床癥狀相鑒別。ITBA 的影像學(xué)表現(xiàn)也缺乏特異性，本文4 例影像學(xué)無明顯變化，其余4例主要表現(xiàn)為受累部位管壁的增厚和阻塞型肺不張，與既往文獻[6]報道類似。ITBA的影像學(xué)改變與基礎(chǔ)病肺癌進展也難以區(qū)分。所以，繼發(fā)于肺癌的ITBA臨床診斷非常困難。

目前，氣管鏡檢查仍是ITBA 診斷必不可少的方法。ITBA 氣管鏡下主要表現(xiàn)為：氣管支氣管壁正常黏膜結(jié)構(gòu)消失，大量灰白色壞死物附著于氣管、支氣管壁，且壞死物與管壁附著緊密，難以清理，嚴(yán)重者可見氣道壁結(jié)構(gòu)的破壞（包括氣道軟骨），或成團塊狀壞死物堵塞管腔。根據(jù)鏡下表現(xiàn)，ITBA 通常可分為偽膜型、潰瘍型和阻塞型，三種類型可混合存在。本文3例潰瘍型、3例偽膜型、2例阻塞型，與既往文獻[7]報道相似。此外，通過氣管鏡檢查，筆者發(fā)現(xiàn)8例患者中7例ITBA的發(fā)生部位與肺癌發(fā)生部位一致，而這7位患者除全身化療外均接受過局部放療或氣道支架置入。這說明：局部放療和氣道內(nèi)支架置入可能是較化療更為重要的ITBA危險因素。

血清GM試驗是目前診斷侵襲性肺曲霉菌病的重要檢查手段。FERNáNDEZ-RUIZ 等[5]檢索既往文獻發(fā)現(xiàn)，10例ITBA患者中血清GM試驗陽性6例，陽性率為60.0%。LI 等[8]報道了10 例ITBA，其中3 例行灌洗液GM 試驗檢查，均為陽性，陽性率100.0%，且GM 試驗值明顯高于血清。本文7 例患者行血清及灌洗液GM 試驗檢查，結(jié)果灌洗液GM 試驗值和陽性率均明顯高于血清。本研究中，血清GM 試驗僅2 例陽性，陽性率28.6%，說明灌洗液GM試驗在ITBA的診斷中具有更高的敏感性。

ITBA 的推薦治療為全身+局部使用抗真菌藥物，包括伏立康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈等；氣道內(nèi)介入治療是ITBA 治療的重要補充，包括鉗夾清理、氬氣刀、冷凍和支架等方法，能夠有效清除腔內(nèi)分泌物、偽膜和曲霉菌團，快速解除腔內(nèi)堵塞，改善患者通氣[6-7]。本研究除1 例繼發(fā)于IB期腺癌患者經(jīng)治療后痊愈外，其余7 例均死亡，死亡率87.5%。死亡的7例患者均繼發(fā)于晚期腫瘤，致死原因除了ITBA 外，還與肺癌進展有關(guān)，但早期診斷和治療ITBA 能改善患者的預(yù)后。

綜上所述，ITBA 雖屬于罕見疾病，但隨著肺癌發(fā)病率的增加，化療、放療、氣道支架和其他氣道介入治療的發(fā)展和普及，繼發(fā)于肺癌的ITBA 可能逐漸增多。本病臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，極易漏診和誤診。因此，臨床上對具有ITBA 高危因素的肺癌患者，若懷疑ITBA 存在，應(yīng)盡早行氣管鏡檢查明確診斷，早期治療，以期改善患者預(yù)后。