甲狀旁腺功能亢進癥致肱骨棕色瘤診治經(jīng)驗

黃春柏，劉午陽，黃為民，葉勇軍，羅嘉全，黃世橋

（江西省贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院脊柱外科，贛州341000）

棕色瘤( brown tumor)是因破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性增加，致使局部骨質(zhì)溶解吸收，代之以增生的纖維組織。 骨溶解區(qū)不斷擴大，形成囊樣骨缺損，其內(nèi)的纖維組織變性并出血， 囊內(nèi)的組織即呈棕(褐)色，故得此名。 棕色瘤是一種發(fā)生于原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的良性局灶性骨骼損傷，是一種原發(fā)性纖維性骨病，因為新陳代謝紊亂而引起的全身骨骼疾病。 多因甲狀旁腺機能亢進，骨中鈣質(zhì)轉(zhuǎn)移至血液中，造成廣泛骨質(zhì)疏松。 棕色瘤在全身骨骼系統(tǒng)中均可發(fā)現(xiàn)，最常見于上頜骨、下頜骨，也見于顱骨、鎖骨、肋骨、肱骨、脊柱、脛骨。X 線片顯示骨質(zhì)稀疏、變薄、變形及骨內(nèi)多數(shù)透明的囊腫影，表現(xiàn)為大小不等、單發(fā)或多發(fā)的囊樣透明區(qū)，邊界較清楚。 較大的骨缺損，不僅有膨脹樣表現(xiàn)，有時病灶內(nèi)可呈多房樣改變，頗似巨細(xì)胞瘤。 棕色瘤患者常感疼痛，呈結(jié)節(jié)狀增厚、凹凸不平或彎曲；容易發(fā)生病理性骨折。 患者因及時就診明確診斷，早期確診后手術(shù)切除甲狀旁腺腺瘤，療效良好。 原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進原發(fā)病因解除后，棕色瘤所致骨缺損，可以自行修復(fù)。 本文就2例棕色瘤致肱骨骨質(zhì)壞病例進行報道。

1 病例介紹

病例1，男，44 歲。 因左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛2 月，發(fā)現(xiàn)肱骨腫塊3d 入住我院骨科。 入院前2 個月，患者無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肩關(guān)節(jié)上舉疼痛不適，放射至下段，伴掌心麻木，于入院前3d 發(fā)現(xiàn)左上臂一腫物，質(zhì)硬，活動度較差。 查體: 左上肢無畸形，左上肢前臂壓痛明顯，肌力減弱，無病理征。入院初步診斷：骨囊腫？ 輔助檢查: 我院肩關(guān)節(jié)增強CT+圖像重建提示左側(cè)肱骨上段占位，考慮惡性腫瘤。 見圖1，圖2。

我院左肩關(guān)節(jié)正斜位X 片： ⑴左肱骨上段骨質(zhì)破壞,考慮轉(zhuǎn)移瘤；⑵左肩關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松。見圖3。

我院骨骼全身骨顯像：⑴左側(cè)肱骨上段、胸骨代謝活躍,考慮骨轉(zhuǎn)移;⑵左側(cè)股骨頸代謝活躍,建議MRI;3.左側(cè)踝關(guān)節(jié)、跗骨代謝活躍。 入院后查血鈣3.09mmol/L, 血磷0.55mmol/L,PTH 557pg/ml,AKP 461 U/L，尿常規(guī)和尿鈣正常。 甲狀旁腺彩超示: 左側(cè)甲狀旁腺背側(cè)的低回聲，性質(zhì)待定，甲狀旁腺腺瘤。彩超引導(dǎo)左上臂外側(cè)皮下肌肉層肱骨旁占位穿刺活檢術(shù)，病理：(左肱骨腫塊)考慮動脈瘤樣骨囊腫。 排除手術(shù)禁忌癥，在臂叢麻醉下行左肱骨腫瘤刮除植骨內(nèi)固定術(shù)，見圖4。 術(shù)后予補液、抑酸、抗炎、補鈣、祛痰、胃腸營養(yǎng)、營養(yǎng)神經(jīng)、微波及對癥治療,骨痛有所減輕。

圖1 肩關(guān)節(jié)CT 平掃

圖2 肩關(guān)節(jié)圖像重建

圖3 肩關(guān)節(jié)X 線

圖4 左肱骨腫瘤刮除植骨內(nèi)固定術(shù)后

術(shù)后快速石蠟切片檢查與診斷,考慮為(左肱骨)惡性纖維組織細(xì)胞瘤。建議送上級醫(yī)院會診。后送入中山大學(xué)會診后考慮甲狀旁腺亢進性棕色瘤，明確診斷后，轉(zhuǎn)入我院甲狀腺疝外科行經(jīng)腋窩腔鏡下左側(cè)甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)。 術(shù)后病理檢查：巨檢：甲狀腺背側(cè)灰紅色組織一塊，大小1.8×1.2×0.5cm，切面灰紅色、質(zhì)中。光鏡所見：見大量甲狀旁腺腺瘤樣增生, 細(xì)胞呈巢、 片狀或條索狀排列 瘤細(xì)胞均勻一致, 異型不明顯。 病理診斷：（甲狀腺背側(cè)腫物） 考慮為甲狀旁腺腺瘤。 免疫組化： CK8（+）、CK19（+）、CK20（-）、CgA（+）、CD56（-）、Ki-67（3%+）、Tg（-）、CT（-）、Syn（-）。 見圖5。

圖5 術(shù)后病理HE（×200）甲狀旁腺腺瘤樣增生, 細(xì)胞呈巢、片狀或條索狀排列 瘤細(xì)胞均勻一致, 異型不明顯，瘤細(xì)胞CgA 呈陽性，Ki-67 增殖指數(shù)＜5%

患者術(shù)后第2 天出現(xiàn)患肢麻木乏力， 復(fù)查PTH29 pg/mL，AKP98 U/L， 血鈣1.84mmol/L，血磷0.32mmol/L，予以長期葡萄糖酸鈣靜脈滴注配合口服補鈣和補充Vd，間斷復(fù)查血鈣磷，2 周后血磷鈣恢復(fù)正常，患肢麻木癥狀明顯好轉(zhuǎn)后予以出院，出院診斷：⑴左肱骨近端甲狀旁腺亢進棕色瘤；⑵甲狀旁腺腺瘤； ⑶甲狀旁腺功能亢進。

2 病例介紹

病例2，男，38 歲。 因外傷致左上臂疼痛伴活動受限4d 余入院。 入院前4 天，患者不慎摔倒致左上臂疼痛，畸形伴活動受限，無麻木等不適。 查體：左上臂腫脹畸形，皮膚未見明顯青紫瘀斑，可及骨擦感，局部壓痛、叩擊痛明顯，軸向叩擊痛明顯，肢體活動受限，患肢末梢血運正常。 左肱骨X線示（圖6）：左肱骨下段骨折；左肱骨多發(fā)囊狀低密度透亮區(qū)；右脛腓骨X 線示圖（7）：右側(cè)脛骨囊狀透亮區(qū)。 左上臂CT 平掃+圖像重建提示（圖8）：左側(cè)肱骨下段占位，考慮惡性腫瘤，左肱骨下段骨折。 甲狀旁腺彩超示：甲狀腺左側(cè)葉下極背側(cè)的囊實性回聲，甲狀旁腺結(jié)節(jié)？入院診斷：1.左肱骨骨囊腫并下段骨折2 右脛骨骨囊腫3.甲狀旁腺腫物性質(zhì)待查。

圖6 左肱骨X 線示

圖7 右脛腓骨X 線

圖8 左上臂CT 平掃+圖像重建

入院后查血鈣3.52 mmol/L， 血磷0.38 mmol/L，PTH 983pg/mL， AKP 586 U/L，尿常規(guī)和尿鈣正常。 完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌癥，在全身麻醉下行左肱骨骨折切開復(fù)位鋼板內(nèi)固定+取髂骨植骨+甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，見圖9，術(shù)后給予止痛、預(yù)防感染等對癥治療。

術(shù)后病理檢查。 巨檢：左肱骨骨組織，灰褐色碎組織一堆，共計大小2.5×2×0.4cm。 光鏡所見：見增生的肉芽組織、多核巨細(xì)胞、少量死骨、出血、含鐵血黃素。 病理診斷：（甲狀旁腺）符合甲狀旁腺腺瘤改變。 免疫組化： CK8（+）、CK19（+）、CK20（-）、CgA（+）、CD56（-）、Ki-67（1%+）、Tg（-）、CT（-）、Syn（+）。 見圖10。

患者術(shù)后第二天開始出現(xiàn)患肢抽搐, 嘴唇麻木,復(fù)查PTH24 pg/mL,AKP 83 U/L,血鈣1.82 mmol/L，血磷0.58 mmol/L，予以葡萄糖酸鈣靜脈滴注配合口服補鈣和補充Vd，間斷復(fù)查血磷鈣，2 周后血鈣升致正常，患肢抽搐癥狀消失，嘴唇麻木癥狀明顯好轉(zhuǎn)后予以出院。 出院診斷：⑴左肱骨下段、右脛骨甲狀旁腺亢進棕色瘤； ⑵左肱骨下段病理性骨折；⑶甲狀旁腺腺瘤； ⑷甲狀旁腺功能亢進。

圖9 左肱骨植骨內(nèi)固定術(shù)后

圖10 術(shù)后病理HE（×200）見增生的肉芽組織、多核巨細(xì)胞、少量死骨、出血、含鐵血黃素，瘤細(xì)胞CgA 呈陽性，Ki-67 增殖指數(shù)≤1%

2 結(jié)果

2 例患者均行外科手術(shù)治療，病例1 先行病灶清除植骨內(nèi)固定術(shù)，病灶活檢送至上級醫(yī)院，確診后再行甲狀旁腺切除術(shù)；病例2 未行骨病變活檢，直接行病理性骨折植骨內(nèi)固定術(shù)+甲狀旁腺切除術(shù)，術(shù)后病理確診。 2 例患者術(shù)后病理均明確為甲狀旁腺腺瘤， 免疫組化提示瘤細(xì)胞CgA 呈陽性，Ki-67 增殖指數(shù)＜5%。 術(shù)后第2 天復(fù)查甲狀旁腺素、堿性磷酸酶下降恢復(fù)正常；均有低鈣、低磷血癥，出現(xiàn)四肢搐搦，口唇麻木，給予長期葡萄糖酸鈣靜脈滴注配合口服鈣劑、活性維生素D、降鈣素等抗骨質(zhì)疏松治療， 補鈣量根據(jù)電解質(zhì)情況及患者癥狀確定，術(shù)后2 周左右血鈣血磷恢復(fù)正常，麻木、抽搐、乏力癥狀明顯好轉(zhuǎn)后出院。 其中病例1肱骨上段骨質(zhì)破壞患者（44 歲男性）術(shù)中見骨病變范圍廣， 骨質(zhì)疏松破壞嚴(yán)重， 行肱骨上段病灶清除+植骨鋼板內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后第4 天復(fù)查肱骨正側(cè)位提示骨病灶處成骨良好（圖4）。 第2 例患者（38歲男性）肱骨病理性骨折，因骨折移位明顯，予以行切開復(fù)位鋼板內(nèi)固定， 術(shù)中見骨折斷端囊樣改變，骨皮質(zhì)薄，予復(fù)位后取髂骨植骨，術(shù)后復(fù)查骨病變區(qū)域骨折力線良好（見圖9）。

3 討論

棕色瘤，又名破骨細(xì)胞瘤，是繼發(fā)性于甲狀旁腺功能亢進的一種原發(fā)性纖維性骨病[5]，是由于甲狀旁腺功能亢進引起骨質(zhì)產(chǎn)生類似腫瘤表現(xiàn)。 甲狀旁腺功能亢進患者， 甲狀旁腺素(parathormone,PTH)分泌增多，促使了破骨細(xì)胞活動，增加骨吸收；另一方面，抑制腎小管對磷的吸收，自尿中丟失大量磷，致血磷降低，因之血鈣升高，繼而尿鈣增多。所以骨吸收加速及鈣磷大量丟失。臨床表現(xiàn)為彌漫性或局部骨痛或溶骨缺損伴病理骨折。 骨質(zhì)疏松和偶發(fā)瘤樣改變?yōu)槠渲饕跋駥W(xué)表現(xiàn)[6]，以骨膜下骨吸收最具特征，是診斷棕色瘤最重要、最可靠的X 線征象[7]。本文報道2 例患者病變部位X線均可見典型的骨膜下骨吸收, 都有高鈣低磷血癥，提示高鈣低磷在棕色瘤診斷中有重要幫助，在臨床工作中如發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)， 需考慮到甲狀旁腺功能亢進，如同時合并有骨質(zhì)破壞，骨囊性變，則應(yīng)首先考慮棕色瘤。 但并非所有甲旁亢患者均有高鈣低磷表現(xiàn)。 文獻報道，存在部分不典型患者，表現(xiàn)為鈣磷其中一項異常或都正常， 對于這類患者在臨床中對診斷及治療增加了難度[8]。 本文報告2 例患者術(shù)前堿性磷酸酶均明顯增高，但在骨科相關(guān)疾病中， 該指標(biāo)升高只能提示破骨細(xì)胞增生活躍，缺乏特異性，骨轉(zhuǎn)移瘤、骨巨細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、嗜酸性肉芽腫等疾病中均有上述表現(xiàn)，需結(jié)合其它指標(biāo)一并分析，排除診斷。 2 例病例中甲狀旁腺素均明顯升高， 為棕色瘤的診斷提供了主要依據(jù)。但并非所有甲旁亢患者PTH 均明顯升高，臨床上患者PTH 明顯升高同時伴有高鈣血癥時，應(yīng)高度警惕棕色瘤,需結(jié)合甲狀旁腺相關(guān)影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查明確。 本病極易誤診，需與骨巨細(xì)胞瘤、骨囊腫、多發(fā)性骨髓瘤、骨纖維異常增殖癥及骨轉(zhuǎn)移瘤等溶骨性疾病相鑒別。

棕色瘤的預(yù)后取決于早期診斷， 所有確診或者懷疑是棕色瘤的患者均需行頸部及伴有臨床癥狀部位的X 線或CT 等影像檢查以明確是否需行骨科手術(shù)治療。 如有病理性骨折患者,明確診斷后先行骨科手術(shù)處理病理性骨折， 否則一般情況下先首選由普外科治療。 棕色瘤早期以保守治療為主，可考慮雙磷酸鹽治療，唑來膦酸是一種第三代含氮雙膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松藥物， 與骨表面具有較強的結(jié)合力， 通過減少破骨細(xì)胞的合成和數(shù)量來抑制破骨過程，增加骨密度，恢復(fù)骨骼吸收分解和填充替代之間的平衡關(guān)系[9]，理論上唑來膦酸能達到修復(fù)骨破壞，減輕骨痛，預(yù)防病理性骨折，達到治療棕色瘤的作用。 但使用唑來膦酸治療棕色瘤臨床報告少見， 僅有預(yù)防術(shù)后骨饑餓綜合癥的報道[10]，尚更多證據(jù)支持，后期手術(shù)治療為主，以切除甲狀旁腺腺瘤為重點，腺瘤切除后，骨病可進入康復(fù)期，棕色瘤可自行消退[11]。 本病例1，在沒有明確診斷的情況下先行骨科手術(shù)預(yù)防病理性骨折的治療方案有待商榷。 甲狀旁腺切除使甲狀旁腺素的水平下降，從而降低破骨細(xì)胞活性，抑制棕色瘤的發(fā)展。 但是需要注意，行甲狀旁腺切除術(shù)后，患者體內(nèi)鈣磷丟失較多， 臨床上常常出現(xiàn)以全身多發(fā)性疼痛為主要癥狀的異常骨質(zhì)疏松[12]， 和缺鈣表現(xiàn)，如口唇麻木、肢體麻木搐搦，嚴(yán)重時可發(fā)生呼吸道痙攣[13]。術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密臨測血鈣及甲狀腺激素水平。 通過補充鈣劑、降鈣素等抗骨質(zhì)疏松綜合治療后血鈣可恢復(fù)正常，臨床癥狀很快減輕。 隨著甲狀旁腺病變的去除,甲狀旁腺素恢復(fù)正常,病變區(qū)域會逐漸長出新的骨質(zhì)代替纖維肉芽組織,硬化直至完全愈合[14]，骨密度均有不同程度的進行性增加直至正常或接近正常， 通常患者返院復(fù)查從影像學(xué)上可見明顯局部成骨，骨小梁增多、增粗，骨密度增加。

綜上所述,在臨床工作中,骨痛或骨質(zhì)疏松患者合并高血鈣、 低血磷應(yīng)注意鑒別甲狀旁腺功能亢進繼發(fā)骨質(zhì)疏松， 在此類患者中如影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移瘤或骨巨細(xì)胞時， 應(yīng)高度警惕病變?yōu)樽厣龅目赡埽?治療上唑來膦酸可以考慮保守治療使用，有時也需要通過外科切除病變。 部分骨質(zhì)破壞的病人需要先控制甲旁亢， 再進行外科手術(shù)修復(fù)骨骼[15]。