PPARα 基因多態性對婦科手術患者舒芬太尼鎮痛效應的影響

宋劼，鄭丹，李莉

（1.江西省婦幼保健院，南昌330006；2.南昌大學第三附屬醫院婦產科，南昌330008）

術后疼痛直接影響患者的預后和圍手術期的生存質量， 雖然腹腔鏡微創手術已經廣泛地應用于婦科手術治療中， 但由于切口的存在和二氧化碳造成的氣腹，仍可使患者感到疼痛，影響康復[1]。舒芬太尼是是芬太尼類藥物的一種， 作為人工合成的強效阿片類鎮痛藥， 其對受體的親和力是芬太尼的7-10 倍，因此它起效快。 并且它的鎮痛效價強度是芬太尼的5-10 倍， 因此鎮痛作用更強，鎮痛作用時間更長。 并且舒芬太尼有良好的心血管穩定性，對呼吸的抑制作用更短更弱，具有較寬的安全區域范圍[2]。 舒芬太尼在人體內的代謝主要是通過肝臟細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)3A4 酶(CYP3A4)，它的活性和表達不同造成了舒芬太尼在代謝方面的個體化差異。 本研究旨在通過對PPARars4253728(G＞A）的基因型進行分析，探索PPARα 基因多態性對婦科手術患者使用舒芬太尼進行術后鎮痛效應的影響， 為使用舒芬太尼作為婦科術后自控靜脈鎮痛 （patient-controlled intravenous analgesia, PCIA） 患者的臨床個體化用藥方案提供相應的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月-2016 年6 月在江西省婦幼保健院、 南昌市第一醫院婦科因卵巢良性囊腫、 子宮平滑肌瘤在全麻下行婦科腹腔鏡手術的患者87 例，ASAⅠ-Ⅱ級，年齡20-65 歲，且所有患者均接受術后自控靜脈鎮痛。 排除心臟疾病、肺臟功能不全、肝臟功能異常、腎臟功能不全及精神狀況異常者，排除長期吸煙、酗酒及慢性疼痛者，排除習慣性鎮痛藥和精神類藥物使用者。 術前向患者講解術后疼痛對機體的影響，陳述術后鎮痛的必要性和重要性， 向受試者解釋本研究的目的，獲得患者對術后鎮痛以及本研究的知情同意和配合。

1.2 方法

1.2.1 DNA 檢測方法 所有入選患者進行PPAR rs4253728（G＞A）基因多態性檢測。 抽取外周靜脈血樣3ml，加EDTA 抗凝，采用DNA 提取試劑盒提取人全血DNA。 采用聚合酶鏈反應（PCR）技術，對目的基因進行擴增，進行焦磷酸測序，最后對DNA鏈進行多態性分析。 按照基因型分為3 組：GG（純合子組）、GA（雜合子組）和AA（突變型純合子組）。

1.2.2 麻醉方法 所有患者入手術間后開放靜脈通路，常規監測無創血壓、心電圖、心率、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數等生命體征。全身麻醉誘導：順式苯磺酸阿曲庫銨0.15mg/kg，丙泊酚2mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg。氣管插管成功后接麻醉機行機械通氣，潮氣量6ml/kg，呼吸頻率15 次/min，吸呼比為1:1.5, 術中調節腦電雙頻指數40-60、PETCO 235-45mmHg。 術中麻醉維持：間斷靜脈注射順式苯磺酸阿曲庫銨0.1mg/kg 維持肌松， 丙泊酚4-6mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1-0.2ug/(kg·min)。

1.2.3 術后鎮痛方案 手術結束前， 所有患者給予靜脈注射舒芬太尼0.1g/kg 做為術后鎮痛負荷劑量予以橋接，接自控靜脈微量泵（PCIA），鎮痛藥液為舒芬太尼5μg/ml。

1.3 觀察指標 觀察并記錄拔管即刻、術后第1 個24h、術后第2 個24h 患者的舒芬太尼PIC A 的消耗量， 同時記錄治療期間可能出現的副作用 （嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢、呼吸抑制、下肢麻木、尿潴留及鎮痛不全等），鎮痛結束后記錄患者對鎮痛治療的總體滿意度。

1.4 統計學分析 采用SPSS16.0 統計學軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，并對其進行t 檢驗； 計數資料進行χ2檢驗；P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

3 組患者的一般情況無統計學差異（P＞0.05）。3 種基因型48h 舒芬太尼總用量、PCA 次數有顯著差異，其中AA（突變型純合子組）的少于GA（雜合子組）及GG（純合子組）（P＜0.05），而后兩組之間無明顯差異（P＞0.05）。三組患者在鎮靜及惡心、嘔吐、呼吸抑制等其他不良反應方面無明顯差異， 鎮痛效果在術后48h 內無明顯差異。 見表1。

表1 三組間一般資料、舒芬太尼用藥量及PCA 按壓次數比較

3 討論

腹腔鏡手術是治療婦科患者中良性卵巢囊腫、子宮平滑肌瘤的主要治療手段，而手術及麻醉會對患者的免疫應激造成影響， 產生大量炎性因子，加重術后疼痛，影響術后恢復。 因此，做好術后鎮痛，有助于減少疼痛引起的并發癥的發生，對術后康復有利[3]。 舒芬太尼是芬太尼類藥物的一種，是芬太尼N-4 噻吩基衍生物， 主要作用于μ 阿片受體[4]。 它具有極好的脂溶性特點，能迅速進入脊髓和其他組織，直接作用于患者的脊髓、延髓和中腦等痛覺傳導區域，鎮痛效果顯著[5]。 舒芬太尼分布容積小，清除率高，半衰期短，循環穩定，無組胺釋放，較少殘留呼吸抑制副作用，安全域較高[6]。 它起效快，鎮痛長，目前已代替嗎啡、芬太尼等廣泛用于臨床術后鎮痛。

藥代動力學是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄的過程。 隨著人類基因組圖譜繪制的完成和藥物基因學的不斷發展， 從基因水平研究麻醉藥物代謝動力學已成為一種趨勢[7]。 單核苷酸多態性（SPN） 造成人體內與藥物代謝相關的酶系表達不同，在臨床上表現為藥物體內藥物代謝動力學、藥物效能和不良反應的個體化差異[8]，即個體間用藥差異。 細胞色素P（CYP）是一大類藥物的代謝酶，其中最重要的一類就是CYP450 家族。 而CYP3A4是肝臟中含量最為豐富的CYP450， 占人肝臟CYP450 總量的30%[9]， 多種阿片類藥物都經其代謝[10]，在漢族人群中有11 種多態性[11]。 研究證實，在各種CYP450 蛋白中，僅CYP3A4 對舒芬太尼的體內外代謝發揮主要作用[12]。故而編碼CYP3A4 的基因多態性是導致舒芬太尼鎮痛效果個體差異的原因[13]。

PPARα （過氧化物酶體增殖物激活受體α）是基因調控機制改變過程的重要轉錄調控因子[14]。研究報導PPARa rs4253728(G＞A）是對CYP3A4 酶活性最具影響力的位點[15]。 這個位點的突變,使CYP 3A4 酶活性降低，代謝減弱，血藥濃度升高，從而降低患者術后自控鎮痛舒芬太尼的消耗量。 本研究發現，AA 型攜帶者臨床上表現為舒芬太尼代謝減少， 鎮痛效應增強， 推測其CYP3A4 的酶活性較GG、GA 型攜帶者有所降低， 而這個結果與國外學者研究發現的PPARa rs4253728 (G＞A）AA 型相較于GG 和GA 型， 其PPARα 蛋白表達水平降低了約1.6 倍[15]相一致。

綜上所述，PPARa rs4253728(G＞A）基因多態性是引起舒芬太尼藥效學個體差異的遺傳因素之一。 下一步，通過實驗方法檢測患者體內CYP3A4酶的活性，將能更證實PPARa rs4253728(G＞A）基因多態性與患者體內CYP3A4 酶的活性的關系，從而為本實驗的理論提供進一步支持， 更加明確PPARa rs4253728(G＞A）基因多態性對患者舒芬太尼的代謝影響的原理， 為舒芬太尼在婦科手術病人術后鎮痛中更加精確的個性化用藥方案提供理論依據，從而更好地保護患者的健康，降低手術風險。