糖尿病患者急性心肌梗死后降糖治療方案對心血管事件的影響

萬文婷 周菁 崔海明 錢佳 樊民

[摘要]目的 探討在急性心肌梗死患者中采用不同方案治療糖尿病的急性心肌梗死復發、充血性心力衰竭及死亡的綜合風險。方法 對2015年4月1日～2018年3月31日于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院住院的急性心肌梗死患者進行回顧性隊列研究。在1432例急性心肌梗死患者中，無糖尿病患者1006例，無藥物治療糖尿病患者98例，口服降糖藥治療糖尿病患者241例，胰島素治療糖尿病患者87例。建立Cox比例風險模型，計算不同糖尿病治療方案對于急性心梗患者預后的綜合風險。結果 糖尿病患者和無糖尿病患者的性別、高血壓、心力衰竭和腎臟疾病比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。經Cox回歸調整年齡和相關因素，結果顯示，與非糖尿病患者比較，無藥物治療患者（HR=1.37，95%CI：1.22～1.53）、口服降糖藥治療患者（HR=1.43，95%CI：1.31～1.56）和胰島素治療患者（HR=1.65，95%CI：1.48～1.84）結果存在的風險顯著增加。結論 胰島素治療的糖尿病患者的心血管事件發病率高于口服降糖藥治療的糖尿病患者和非糖尿病患者。

[關鍵詞]胰島素;糖尿病;心肌梗死;心血管事件

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（a）-0014-04

[Abstract] Objective To explore the comprehensive risk of acute myocardial infarction recurrence， congestive heart failure and death in patients with acute myocardial infarction using different options to treat diabetes. Methods A retrospective cohort study was conducted on patients with acute myocardial infarction who were hospitalized in Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from April 1， 2015 to March 31， 2018. Among the 1432 with acute myocardial infarction， 1006 patients were without diabetes， 98 diabetic patients were without medication， 241 diabetic patients were treated with oral hypoglycemic drugs， and 87 diabetic patients were treated with insulin. A Cox proportional hazard model was established to calculate the comprehensive risk of different diabetes treatment options for the prognosis of patients with acute myocardial infarction. Results The differences in gender， hypertension， heart failure， and kidney disease between diabetic and non-diabetic patients were statistically significant （P<0.05）. After adjusting age and related factors by Cox regression， the results showed that compared with non-diabetic patients， there was a significant increase in risk among diabetic patients without medication （HR=1.37， 95%CI：1.22-1.53）， diabetic patients treated with oral hypoglycemic drugs （HR=1.43， 95%CI：1.31-1.56） and insulin-treated patients （HR=1.65， 95%CI：1.48-1.84）. Conclusion The incidence of cardiovascular events in insulin-treated diabetic patients is higher than that in diabetic patients treated with oral hypoglycemic drugs and non-diabetic patients.

[Key words] Insulin; Diabetes; Myocardial infarction; Cardiovascular events

在全球范圍內糖尿病患病率日益增高。根據預測，從1995年到2025年世界范圍內糖尿病患者將從1.35億人增加到3億人，其中75%以上在發展中國家，且在發展中國家糖尿病多發在45～64歲（發達國家多發在65歲以上）[1]。糖尿病和心肌梗死的流行對公共衛生構成了嚴重的負擔[2-3]。2型糖尿病被明確劃分為急性心肌梗死（AMI）后不良預后的一個有力的預后標志物[4-5]。到目前為止，胰島素治療的糖尿病對心肌梗死和心力衰竭患者的影響，與非胰島素治療的患者相比，存在著相互矛盾的數據[6-8]。因此，為了明確糖尿病治療狀態對預后的影響，本研究將所有未接受藥物治療、口服降糖藥治療、胰島素治療的AMI患者與未患糖尿病的AMI患者進行了對比分析，比較患者需要住院治療的死亡率、AMI復發率和充血性心力衰竭（CHF）的綜合主要結果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

對2015年4月1日～2018年3月31日上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院冠心病重癥監護室（CCU）收治的AMI患者進行回顧性隊列研究。心功能分級診斷參照Killip分級法。ST段抬高型心肌梗死的診斷標準參照2015年中國《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[9]，非ST段抬高的心肌梗死的診斷標準參照2012年中國《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[10]。空腹血糖異常和糖尿病的診斷按照1997年美國糖尿病協會（ADA）的標準，即空腹血糖<6.1 mmol/L為正常，6.1～<7.0 mmol/L為空腹血糖異常（IFG），≥7.0 mmol/L為糖尿病[11]。排除標準：近期有大手術、感染急性期、慢性炎癥性疾病、嚴重的肝腎疾病及惡性腫瘤者。本研究已通過我院醫學倫理委員會審核批準。

在研究過程中，1432例患者發生AMI住院。其中，無糖尿病患者1006例（診斷為無糖尿病），426例患者被確診為糖尿病，包括無藥物治療糖尿病患者98例（診斷為糖尿病，但無藥物治療），口服降糖藥治療患者241例（診斷為糖尿病，僅使用口服降糖藥治療）和胰島素治療患者87例（在使用或不使用額外口服降糖藥的胰島素治療的糖尿病患者）。其中口服降糖藥包括任何磺胺類藥物、雙胍類藥物、阿糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物或格列奈類藥物。

1.2方法

收集患者一般資料，比較患者需要住院治療的死亡率、AMI復發率和CHF的綜合主要結果，分析不同糖尿病治療方案對于AMI患者預后相對風險。住院治療評估為全因住院和心血管住院，后者評估其原因（心力衰竭住院、復發性心肌梗死和腦卒中）。死亡率評估為全因死亡和心血管死亡，后者評估其原因（猝死、死于致命性再梗死、死于卒中和死于日益惡化的心力衰竭）。

1.3統計學方法

采用SPSS 11.5統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗;Cox比例風險模型用于比較不同糖尿病治療組與無糖尿病患者的結果;Cox回歸比例風險模型根據以下變量進行了調整：年齡、性別、并發癥情況等變量，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床資料

所有患者中位隨訪時間2.65年，最長3.5年，隨訪時間至2019年4月31日。

糖尿病患者須遵醫囑，胰島素治療明顯更可能是女性，并有更多的并發癥，如心力衰竭和高血壓。糖尿病患者和無糖尿病患者的性別、高血壓、心力衰竭和腎臟疾病比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;糖尿病患者和無糖尿病患者的血脂異常、心肌梗死、房顫、外周血管疾病、腦血管、心源性休克比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2不同糖尿病治療方案對急性心肌梗死后死亡率、AMI復發率和CHF的影響

在調整人口統計學和并發癥等因素后，綜合結果的危險因素見表2。接受胰島素治療的復合指標及獨立指標的可能性至少要高出1.5倍。沒有服用任何降糖藥的糖尿病患者與無糖尿病的患者相比，HR顯著增加。復合指標、死亡率和AMI復發率的風險增加1/3;在死亡結局方面，30.9%的死亡發生在30 d內，56.6%發生在1年內。總的來說，CHF的風險增加最高。

3討論

本研究結果顯示，存在糖尿病的患者，即使是未接受糖尿病治療的患者，在AMI后發生致命和非致命事件的風險也顯著增加。糖尿病治療患者隨著降糖藥物治療強度向胰島素治療方向發展，風險會逐步增加。與接受其他藥物治療的糖尿病患者相比，胰島素治療患者AMI后出現短期并發癥的風險要高得多[12-13]。AMI后糖尿病患者的再梗死率高于非糖尿病患者，1年死亡率高達50%[14]，糖尿病治療的患者狀況可能是一個重要的預測預后的結果。胰島素治療的患者可能是糖尿病和冠心病患者中的高危人群。胰島素抵抗的進展，以及糖尿病治療從單純的飲食治療到口服降糖藥再到胰島素治療的進展，似乎與內皮功能障礙到動脈粥樣硬化的進展相一致[15]。以往的研究主要考察了糖尿病如何增加冠心病的風險，但對已經患冠心病后的結果了解較少，在一項對16 000多例急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的分析中，糖尿病患者住院風險增加，包括死亡、心源性休克、腎衰竭和心力衰竭。胰島素治療也與風險增加有關，該研究只有1例ST段抬高心肌梗死患者[6]。然而，其他研究在ACS后死亡率在短期（30 d）并沒有發現任何顯著性差異[5]。

目前，對于糖尿病的治療，胰島素是最重要且有效的手段，胰島素有類似生長因子的作用，過多可能導致血管壁的增生，進而引起和加重大血管病變，如果累及小動脈則可引起高血壓，增加心血管不良事件的發生率[16]。有研究[17]結果表明，糖尿病患者的心血管事件風險增加，但也表明，接受胰島素治療的患者比口服降糖藥患者和沒有接受藥物治療的患者更可能達到預期結果。但這一發現的機制并不明顯。胰島素的使用可能導致更嚴重的心血管疾病，導致胰島素不良反應的可能機制是在開始胰島素治療后體重增加。體重增加可能是一個不良因素，導致高危人群預后不良。另外研究中也發現了一些值得注意的胰島素病理生理機制，包括血小板功能障礙、內皮功能障礙和整體致動脈粥樣硬化效應，這些報告與其他描述胰島素潛在的心臟保護作用的研究形成對比[18]，從這個角度來看，非糖尿病患者和非胰島素治療糖尿病患者之間的死亡率比較似乎是合理的。

對DIGAMI 2的長期隨訪證實了之前關于慢性胰島素治療患者[19]非致死性心肌梗死和卒中風險增加的報道。這一發現在一項單獨的分析中仍然有效，該分析只包括出院時剛開始使用胰島素治療的患者，大多數患者隨機接受了這種治療，但其并沒有導致死亡率的增加。在本研究中，需要住院治療的CHF在接受胰島素治療的患者中風險增加最高（HR=2.43）。糖尿病患者CHF的發生率是非糖尿病患者的2.5倍[20]，這可能是降低發病率和死亡率的另一個目標。患者發生胰島素抵抗的風險更高，可能與胰島素抵抗是CHF發病的獨立危險因素有關[21]。

本研究觀察到在1例糖尿病患者中，糖尿病合并AMI后發病率和死亡率的風險增加，其中接受胰島素治療存在最高風險。雖然這一發現可能是糖尿病嚴重程度增加的一個指標，但兩者之間的關系尚不清楚，需要進一步的研究來確定AMI患者預后差異的機制，具體取決于所規定的治療方案。

但本研究無法控制其余混雜因素如高脂血癥、煙草使用和其他危險因素如糖化血紅蛋白、血壓、腎功能、微量清蛋白尿和大蛋白尿。此外，不能控制慢性腎臟疾病作為一個不可測量的干擾因素，影響口服降糖藥的使用。因此，這些患者在胰島素組中比例可能過高。無法區分不同類型的AMI，也沒有對糖尿病的控制進行評估。另外無法確定未接受任何抗高血糖藥物的患者是否確實控制了飲食或只是不遵守規定的治療。在這項分析中，糖尿病處方治療可能是疾病持續時間、糖尿病控制和糖尿病嚴重程度的一個指標。

綜上所述，糖尿病患者中，即使未接受糖尿病治療的患者，在AMI后發生致命和非致命事件的風險也顯著增加，胰島素治療的糖尿病患者的發病率高于口服降糖藥治療的糖尿病患者和非糖尿病患者。然而，胰島素治療的糖尿病患者有更多的并發癥和動脈粥樣硬化疾病，排除了胰島素治療和結果之間的任何因果關系，這一高危人群可能需要特定的或更強烈的心血管保護治療。

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（收稿日期：2020-02-20）