調胃承氣湯對膿毒癥胃腸損傷患者胃腸功能及免疫狀態的影響

張先進 劉敏 林新鋒 溫敏勇 吳思慧 趙馥 趙鋒利

[摘要] 目的 觀察調胃承氣湯對膿毒癥胃腸損傷患者胃腸功能及免疫狀態的影響。 方法 選取2017年10月—2019年5月于廣州中醫藥大學第一附屬醫院重癥醫學科收治的膿毒癥胃腸損傷患者56例，按就診順序進行編號，采用奇偶數法將其隨機分為對照組和治療組，各28例。對照組予西醫常規治療，治療組在對照組的基礎上加用調胃承氣湯，1劑/次，2次/d，口服或鼻飼，7 d為1個療程。觀察兩組的中醫證候療效、腸鳴音、腹圍、腹內壓、病情危重程度評分、白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、人白細胞DR抗原（HLA-DR）、淋巴細胞總數、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷（NK）細胞及并發癥發生情況。 結果 治療組的總有效率高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組的腸鳴音多于治療前，腹圍短于治療前，腹內壓低于治療前，且治療組的腸鳴音多于對照組，腹圍短于對照組，腹內壓低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組的序貫器官衰竭估計評分及急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后的WBC、CRP及PCT水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組HLA-DR、淋巴細胞總數、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞均高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組均未見明顯毒副作用。 結論 調胃承氣湯結合西醫治療能有效改善膿毒癥胃腸損傷患者的胃腸功能，良性調節患者的免疫狀態，療效優于單純西醫治療，且安全無毒副作用。

[關鍵詞] 調胃承氣湯;膿毒癥;急性胃腸損傷;細胞免疫

[中圖分類號] R256.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（a）-0119-06

[Abstract] Objective To observe the effects of Tiaowei Chengqi Decoction on gastrointestinal function and immune status in patients with gastrointestinal injury caused by sepsis. Methods From October 2017 to May 2019， 56 patients with gastrointestinal injury caused by sepsis admitted to Department of Critical Care Medicine in the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine were selected. They were numbered according to the order of treatment and divided into control group and treatment group by using odd even number method， with 28 cases in each group. Control group was given conventional Western medicine treatment， while treatment group was given Tiaowei Chengqi Decoction， once one dose， twice a day， oral or nasal feeding， seven days as a course of treatment. Traditional Chinese medicine syndrome efficacy， bowel sound abdominal circumference， intra-abdominal pressure， scores of disease severity， white blood cell count （WBC）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT）， human leukocyte antigen-DR （HLA-DR）， total lymphocyte count， CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， natural killer （NK） cells and complications were observed between two groups. Results Total effective rate of treatment group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， the bowel sound of two groups was more than that before treatment， the abdominal circumference was shorter than that before treatment， and the intra-abdominal pressure was lower than that before treatment， and the bowel sound of treatment group was more than that of control group， the abdominal circumference was shorter than that of control group， and the intra-abdominal pressure was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the sequential organ failure assessment score and acute physiology and chronic health status Ⅱ score of two groups were lower than those before treatment， and treatment group was lower than control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and PCT in two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in treatment group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， HLA-DR， total lymphocyte count， CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ and NK cells in two groups were higher than those before treatment， and those in treatment group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. No obvious toxic and side effects were observed in both groups. Conclusion Tiaowei Chengqi Decoction combined with Western medicine treatment can effectively improve gastrointestinal function of patients with sepsis gastrointestinal injury， benign regulation of immune state of patients， the curative effect is better than simple Western medicine treatment. It is safe and has no side effects.

1.3.6 并發癥? 觀察并記錄兩組患者治療期間反流、嘔吐、吸入性肺炎、肝腎功能損害、變態反應等相關并發癥的發生情況。

1.4 療效評價標準

中醫證候療效評價遵循2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]，采用“尼莫地平法”計算，減分率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，減分率≥95%;顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤減分率<95%;有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤減分率<70%;無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，減分率<30%。總有效率=（臨床痊愈+顯效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件包對實驗數據進行統計分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組內前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者中醫證候療效比較

治療后，治療組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后腸鳴音、腹圍及腹內壓比較

兩組治療前的腸鳴音、腹圍及腹內壓比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組的腸鳴音多于治療前，腹圍短于治療前，腹內壓低于治療前，且治療組的腸鳴音多于對照組，腹圍短于對照組，腹內壓低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后SOFA評分及APACHEⅡ評分比較

兩組治療前SOFA評分及APACHEⅡ評分比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組的SOFA評分及APACHEⅡ評分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后WBC、CRP及PCT水平比較

兩組治療前的WBC、CRP及PCT水平比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后的WBC、CRP及PCT水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組患者治療前后淋巴細胞總數及亞群各項指標比較

兩組治療前的HLA-DR、淋巴細胞總數、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組HLA-DR、淋巴細胞總數、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞均高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表6。

2.6 安全性評價

治療前后，兩組患者的胃潴留量，反流、誤吸發生情況，血尿便常規，肝腎功能，床邊胸部X線，心電圖等檢查均未見明顯異常。

3 討論

膿毒癥是危重病領域病死率排在第一位的疾病[15]，具有發病率高、死亡率高、醫療花費大等特點，常導致全身多臟器受損。胃腸道與膿毒癥的關系尤為特殊，一方面它是膿毒癥首先累及的器官，膿毒癥可能通過缺血缺氧[16]、營養不良[17]、炎癥介質釋放[18]、再灌注損傷及誘導腸上皮細胞凋亡[19]等機制導致胃腸功能紊亂并衰竭;另一方面，一旦胃腸道受損，其正常的黏膜、生物、化學及免疫四大屏障被破壞，導致機體營養攝入不足，腸道菌群失調，細菌、內毒素易位，加重膿毒癥，故胃腸道在膿毒癥的發病中扮演了雙面的“角色”[20]。因此，臨床治療膿毒癥應時刻注意保護胃腸功能，防治胃腸功能障礙。

中醫認為，膿毒癥胃腸損傷與“胃家實”的理論相關，歸屬于“痞滿”“腹痛”“泄瀉”等范疇。病機為正氣不足，毒邪內侵，久致氣陰兩虛、陰竭陽亡，主要發病基礎為毒邪內蘊、正氣虛損。危重病患者多高齡體弱，久病正虛，耗傷脾氣，運化失司，則致脾胃氣虛。脾胃氣虛兼有腸腑實熱這種本虛標實證的發病率極高。陽明之為病，多火實之證，當以瀉熱祛實為法，然過用寒涼苦瀉之品，易攻伐正氣，再傷中州。調胃承氣湯被后人稱之為“緩下劑”。清代呂震《傷寒尋源》言：“調胃承氣湯，以甘草緩硝、黃下行之性，使留戀中焦胃分，以清熱而導滯;不用枳、樸以傷上焦之氣。胃宜降則和，故曰調胃。”充分說明了甘草能平和大黃、芒硝二藥之烈性，使毒熱隨糟粕順勢緩下，蕩滌胃腸之余，又不失顧護脾胃正氣之特色。

研究表明，調胃承氣湯可促進腸道血液循環，增加腸蠕動和腸腔壓力，調節腸道菌群，改善腸道微生態，增強腸道免疫，從而達到良性調節胃腸功能的目的[3]。本研究中，使用調胃承氣湯的治療組，中醫證候療效明顯優于對照組，且治療后治療組的腹圍、腹內壓較對照組明顯改善，提示調胃承氣湯對膿毒癥胃腸損傷患者胃腸功能有良性調節作用。

感染性疾病與機體免疫功能密不可分，免疫系統主要承擔著免疫監視、免疫防護及免疫穩定等功能，對入侵的病毒、細菌和真菌等外源性抗原物質和腫瘤細胞等體內的異常細胞，都能及時予以免疫應答并殺滅。當其出現異常，機體易發生感染性、自身免疫性或腫瘤等疾病。膿毒癥時，炎癥因子大量釋放，損耗了大量淋巴細胞，削弱了免疫細胞的呈遞功能，抑制其增殖能力以及減弱T淋巴細胞對抗原的反應性，導致機體清除病原的能力下降，介導感染性疾病的發展。

淋巴細胞亞群作為機體免疫防御體系中重要的一部分，依據其表面標志物及功能分為B淋巴細胞（CD3+CD19+細胞）、NK細胞（CD3+CD16+/CD56+細胞）及T淋巴細胞（CD3+細胞）三個亞群[21]。B淋巴細胞接受抗原的刺激，增殖并分化為可合成和分泌抗體的漿細胞，介導體液免疫應答。NK細胞是自然殺傷細胞，介導天然免疫、非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞。而最為重要的T淋巴細胞家族，能直接殺傷靶細胞;對特異性抗原和致有絲分裂原產生應答反應;釋放淋巴因子，擴大和增強免疫效應;還能輔助或抑制體液免疫等;在機體的免疫應答中占據主導地位，是機體為抵御感染、腫瘤而形成的“英勇斗士”。根據細胞表型可將CD3+ T細胞進一步分為對免疫應答起正向調節的輔助/誘導性T淋巴細胞（CD3+CD4+細胞，又被稱為Th細胞）和對免疫應答中起負向調節作用的抑制/細胞毒性T細胞（CD3+CD8+細胞，又被稱為Ts細胞）[22]。Th細胞根據表面單抗受體、所產生的細胞因子和功能的區別又主要分為Th1細胞和Th2細胞，其中Th1細胞參與細胞免疫和遲發性超敏反應，可增強NK細胞、巨噬細胞的活性，在抗感染中發揮著重要作用;而Th2細胞，能刺激B細胞增殖分化并產生IgG和IgE抗體，與體液免疫有關;同時還可促進Ts細胞活化，抑制Th1細胞增殖。Ts細胞能抑制Th細胞活性，從而間接抑制B細胞的分化和殺傷T細胞的功能，對體液免疫和細胞免疫起負向調節作用。本研究發現，膿毒癥胃腸損傷患者的T淋巴細胞、Th細胞及Ts細胞均不同程度地下降，治療后，治療組T淋巴細胞、Th細胞的上升程度與對照組比較差異有統計學意義（P < 0.05），提示調胃承氣湯可增強Th細胞功能，正向調節患者的細胞免疫功能。

Th/Ts的比值代表細胞免疫的總體狀態，Th/Ts比例的失調意味著細胞免疫的失衡[23]。當Th/Ts的比值升高，提示自身免疫增強;若下降，則提示免疫功能低下。在全身性感染時，免疫受損，Th細胞不同程度降低，Th/Ts嚴重倒置。而經過有效治療，可增加Th細胞的數量，恢復Th/Ts的比值[24]。本研究中，治療組的Th/Ts比值（CD4+/CD8+）較對照組改善明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。提示調味承氣湯治療可改善膿毒癥患者的Th/Ts失衡狀態，良性調節患者的免疫功能。

HLA-DR是主要組織相容性復合體Ⅱ類分子，參與抗原提呈，輔助Th細胞的功能。在HLA-DR的輔助下，單核細胞、巨噬細胞可將抗原提呈給T淋巴細胞，并促進其活化。在感染時，大量炎癥介質的釋放使免疫功能受損，HLA-DR表達減少，抗原提呈出現障礙，免疫應答受到抑制，增加感染易感性，加劇多器官功能障礙綜合征的發生、發展[25]。通常，HLA-DR在機體受到損傷或感染后表達顯著下降，且下降程度與預后相關。Volk等[26]發現，膿毒癥免疫抑制患者通常HLA-DR表達率<30%，對這部分患者行免疫刺激后能有效逆轉抑制狀態，且選擇HLA-DR<30%作為閾值，對預后的評估也有重要價值[27]。因此，HLA-DR表達率已被認為是能作為判斷機體免疫抑制的一個指標。本研究中，兩組患者治療前HLA-DR處于較低水平，提示膿毒癥狀態下，伴隨整體免疫功能下降，HLA-DR也受到影響，機體呈免疫抑制狀態，經過治療后，治療組患者HLA-DR明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），可能是因為調胃承氣湯從整體上改善了患者的免疫功能，其HLA-DR水平也呈現質的進步。

調胃承氣湯可調節胃腸功能，減輕患者腹圍及腹內壓，下調炎癥指標，調節其免疫功能，上調HLA-DR活性、淋巴細胞總數、Th細胞及NK細胞，使Th/Ts比值重新歸于平衡。

[參考文獻]

[1]? 楊斌，文雅.惡性腫瘤患者并發膿毒癥39例臨床分析[J].中國藥物與臨床，2011，11（10）：1224-1226.

[2]? 張保國，劉慶芳.調胃承氣湯實驗研究與臨床新用[J].中成藥，2012，34（12）：2408-2411.

[3]? 范敏，李曉波.調胃承氣湯的化學成分及藥理作用研究進展[J].中國藥房，2016，27（31）：4446-4448.

[4]? 趙鋒利，吳思慧，趙馥，等.調胃承氣湯灌胃與灌腸對腸源性膿毒癥大鼠腸上皮細胞occludin和ZO-1蛋白表達的影響[J].廣州中醫藥大學學報，2019，36（5）：708-713.

[5]? 趙鋒利，趙馥，張先進，等.調胃承氣湯對腸源性膿毒癥大鼠血液流變學指標和凝血功能的影響[J].中國中醫急癥，2019，28（4）：590-593.

[6]? 趙鋒利，王澍欣，羅苑苑，等.調胃承氣湯對腸源性膿毒癥大鼠免疫功能的影響[J].中國醫藥導報，2019，16（17）：18-22.

[7]? Rhodes A，Evans LE，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign： International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock：2016 [J]. Crit Care Med，2017， 45（3）：486-552.

[8]? Blaser AR，Malbrain ML，Starkopf J，et al. Gastrointestinal function in intensive care patients：terminology，definitions and management. Recommendations of the ESICM Working Group on abdominal problems [J]. Intensive Care Med，2012，38（3）：384-394.

[9]? 中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會.膿毒癥中西醫結合診治專家共識[J].中華危重病急救醫學，2013，25（4）：194-197.

[10]? 中華中醫藥學會中醫診斷學分會.中醫常見證診斷標準（上）[J].湖南中醫藥大學學報，2008，28（5）：3-8.

[11]? 江利冰，李瑞杰，張斌，等.2016年膿毒癥與膿毒性休克處理國際指南[J].中華急診醫學雜志，2017，26（3）：263-266.

[12]? Seymour CW，Liu VX，Iwashyna TJ，et al. Assessment of clinical criteria for sepsis：for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock （sepsis-3） [J]. JAMA，2016，315（8）：762-774.

[13]? Knaus WA，Draper EA，Wagner DP，et al. APACHE Ⅱ：a severity of disease classification system [J]. Crit Care Med，1985，13（10）：818-829.

[14]? 國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：29-30.

[15]? Stoller J，Halpin L，Weis M，et al. Epidemiology of severe sepsis：2008-2012 [J]. J Am Coll Surg，2016，31（1）：58-62.

[16]? Ivanov AI. Role for actin filament turnover and a myosin Ⅱ motor in cytoskeleton-driven disassembly of the epithelial apical junctional complex [J]. Mol Biol Cell，2004， 15（6）：2639-2651.

[17]? Yang H，Song Z，Jin H，et al. Protective effect of rhBNP on intestinal injury in the canine models of sepsis [J]. Int Immunopharmacol，2014，19（2）：262-266.

[18]? Spindler-Vesel A，Branka B，Irena V，et al. Intestinal permeability and cytokine inflammatory response in multiply injured patients [J]. J Interferon Res，2006，26（10）：771-776.

[19]? 李紅梅，邢云，唐翔詡，等.小檗堿抑制膿毒癥誘導的腸上皮細胞凋亡[J].中國病理生理雜志，2016，32（9）：1660-1665.

[20]? Huang CT，Tsai YJ，Tsai PR，et al. Epidemiology and outcome of severe sepsis and septic shock in surgical intensive care units in Northern Taiwan [J]. Medicine，2015， 94（47）：2136.

[21]? 孫慶國，趙文靜，匡玉吉，等.BriCyte E6和FACSCanto Ⅱ流式細胞儀在淋巴細胞亞群分析中的對比研究[J].中國實驗診斷學，2014，18（7）：1196-1199.

[22]? 張艷芳，武艷麗，施紅梅，等.手足口病患兒T淋巴細胞亞群與NK細胞和血清白介素、TNF-α變化的研究[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（11）：2604-2606.

[23]? 李元元，王立峰，耿華，等.自身免疫性肝病患者外周血淋巴細胞亞群的頻率變化及臨床意義[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（5）：409-412.

[24]? 陳少艷，劉基鐸，肖明鋒，等.淋巴細胞亞群檢測在感染性疾病中的應用[J].國際檢驗醫學雜志，2017，38（2）：206-208.

[25]? 劉陽，樊蘊輝，劉晨，等.參附注射液聯合低劑量氫化可的松對膿毒癥多臟器功能障礙綜合征患者血漿PCT和HLA-DR水平的影響[J].天津醫藥，2016，44（4）：501-504.

[26]? Volk HD，Reinke P，Krausch D，et al. Monocyte deactivation-rationale for a new therapeutic strategy in sepsis [J]. Intensive Care Med，1996，22（4）：S474-S481.

[27]? 覃月秋，廖品琥，王超，等.重癥急性胰腺炎患者外周血單核細胞HLA-DR的表達及其臨床意義[J].免疫學雜志，2013，29（7）：606-610.

（收稿日期：2020-01-22）