垂體瘤質地對術后激素水平的影響

期俊輝，余澤然，劉正嶠，戴成國，倪 煒

（1） 云南省第二人民醫院神經外科，云南昆明 650021；2） 云南省腫瘤醫院神經外科，云南昆明 650018）

垂體瘤源于鞍區垂體窩內，與垂體組織、鞍隔、垂體柄、下丘腦關系密切。除少數高功能腺瘤（泌乳激素腺瘤、生長激素腺瘤外），手術是大部分垂體瘤治療的首選。手術的效果由腫瘤形狀、血供、大小、侵襲生長方向及質地等因素決定，其中腫瘤質地是非常重要的影響因素。質地較硬的腫瘤，與周圍組織黏連較緊，術中對周圍組織的牽拉、損傷破壞較重，甚至為了全切腫瘤，需要切除部分周圍組織，這樣勢必對周圍組織的功能造成影響。下面就本文作者所在醫院在2014 年1 月至2019 年6 月經手術治療、術中證實腫瘤質地軟硬、術后病理診斷為垂體腺瘤的172 病例，分析不同質地的垂體瘤術后激素的變化作一分析報告。

1 一般資料

1.1 臨床資料

入選病例2014 年1 月至2019 年6 月在云南省第二人民醫院神經外科和云南省腫瘤醫院神經外科治療的病例，納入標準：腫瘤大于1.0 cm 以上，術前激素紊亂者經激素替代治療糾正，經鼻蝶內鏡、顯微鏡手術，由資歷、經驗、技術水平相當的高年資醫師手術，無其他可導致垂體激素異常的疾病，有完整的病歷資料。排除標準：腫瘤小于1.0 cm、開顱手術者。根據質地的不同分為兩組。質地偏硬組（A 組） 86 例，男性42 例，女性44 例，年齡21～72 歲，平均（46.21±12.36）歲；腫瘤大小1.6～4.1 cm，平均（2.36±0.83）cm。腫瘤質地偏軟、卒中、囊性變（B 組） 86 例，男性44 例，女性42 例，年齡22～69 歲，（47.35±15.52） 歲；腫瘤大小2.4～3.9 cm，平均（2.17±0.71） cm，見表1。

表1 A、B 兩組臨床資料（）Tab.1 Clinical data of group A and group B （）

表1 A、B 兩組臨床資料（）Tab.1 Clinical data of group A and group B （）

1.2 手術方法

術前行核磁垂體平掃+增強了解腫瘤大小、侵襲生長方向、血供、質地，蝶鞍CT 平掃+冠矢位重建了解蝶鞍、蝶竇結構、骨質破壞情況，有的病例行CTA 檢查排除海綿竇區動脈瘤。術前3～6 d 常規抽空腹靜脈血查性激素6 項，甲功、皮質醇、促腎上腺皮質激素。皮質醇、促腎上腺皮質激素需在上午7:00～8:00 抽血。術前垂體功能低下者補充強的松、左旋甲狀腺素糾正。全身麻醉，顯微鏡或內鏡下經鼻-蝶手術，術后3 d、14 d、1 月、3 月復查上述激素，激素低者用強的松、左旋甲狀腺素替代治療，根據復查激素調整替代激素用量。

1.3 隨訪及激素評價指標

隨訪6～12 個月以上，選取對機體代謝較為重要的幾項指標：抗利尿激素（ADH）、甲功（TSH、FT3、FT4）、皮質醇（COR）、促腎上腺皮質激素（ACTH），比較兩組術后激素的紊亂程度、激素恢復兩方面分析。輕度紊亂：抗利尿激素（ADH） 分泌不足，中度紊亂：抗利尿激素（ADH） 不足+甲功（TSH、FT3、FT4） 或皮質醇（COR、ACTH） 低，重度紊亂：抗利尿激素（ADH）+甲 功（TSH、FT3、FT4）+皮 質 醇（COR） 低或伴促腎上腺皮質激素（ADH） 低。以術后第3 天檢測值為術后激素紊亂評定[1-2]。以術后2 周、4 周、12 周激素變化評判恢復情況。抗利尿激素分泌不足的評判：煩渴、多飲、多尿，每小時尿量超過300 mL，持續3 小時以上，尿量超過4 000 mL/24 h。長期激素替代：3 個月以上仍需激素治療。甲狀腺功能減退的標準:FT4 低于正常，TSH 正?；蚪档停I上腺功能減退標準:早晨8:00，COR 水平降低或COR、ACTH 均低于正常值，垂體-腎上腺軸的評估以皮質醇代替促腎上腺皮質激素[3]。

1.4 統計學處理

分析兩組術后激素紊亂情況，不同時段激素變化，以及激素在不同時段恢復情況，用SPSS 21.0 統計軟件進行組間變量分析，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

腫瘤質地較硬的A 組86 例，術后抗利尿激素（ADH） 分泌不足（輕度紊亂） 86 例（100%），ADH+TSH、FT3、FT4 或COR 分泌不足（中度紊亂） 38 例（44.2%），ADH+TSH、FT3、FT4+COR或伴ACTH 分泌不足（重度紊亂） 的有17 例（19.9%）；而腫瘤質地較軟、卒中、囊變的B 組86例，術后激素輕、中、重度紊亂的分別為57 例（66.3%），18 例（20.8%），9 例（10.5%）。兩組對應的各項值卡方檢驗，輕、中度紊亂P＜0.05，差異有顯著性，重度紊亂P＞0.05，無顯著差異（表2）?？估蚣に亍⒓坠Α⑵べ|醇術后紊亂在A、B兩組間分析，P值＜0.05，差異顯著（表3），質地較硬的腫瘤術后更易出現激素紊亂。在激素替代方面，抗利尿激素在A、B 兩組差異顯著，P＜0.05，甲功、皮質醇無顯著差異，P＞0.05（如表4）。在激素恢復方面，抗利尿激素在A 組86 例中術后均出現紊亂，術后2 周、4 周、12 周恢復分別為36 例（41.9%）、28 例（32.6%）、12 例（14.0%），長期替代4 例（4.7%）。甲功在A 組中術后紊亂30 例（34.9%），術后2 周、4 周、12 周恢復分別為5 例（16.7%）、10 例（33.3%）、8 例（26.7%），長期替代7 例（23.3%）。術后皮質醇在A 組中紊亂25 例（29.1%），術后2 周、4 周、12周恢復分別為3 例（12.0%）、5 例（20.0%）、11例（44.0%），長期替代6 例（24.0%）?？估蚣に卦贐 組86 例中術后出現紊亂57 例（66.2%），術后2 周、4 周、12 周恢復分別為38 例（66.7%）、15 例（17.5%）、4 例（4.7%），無長期替代病例。甲功在B 組中術后紊亂15 例（17.4%），術后2 周、4 周、12 周恢復分別為3 例（20.0%）、4 例（26.7%）、7 例（46.7%），長期替代1 例（6.7%）；術后皮質醇在B 組中紊亂13 例（15.1%），術后2 周、4 周、12 周恢復分別為2 例（15.4%）、6 例（46.2%）、3 例（23.1%），長期替代2 例（15.4%） （表5）。無論A 組、B 組，ADH在1 月內多數能恢復，B 組在2 周內恢復達66.2%；而皮質醇、甲功多在3 個月內逐漸恢復。

表2 A、B 兩組術后激素紊亂比較分析［n（%）］Tab.2 Post-operative hormone changes of group A and group B ［n（%）］

表3 A、B 兩組術后激素紊亂情況［n（%）］Tab.3 Post-operative hormone changes of group A and group B ［n（%）］

表4 A、B 兩組術后激素替代情況［n（%）］Tab.4 post-operative hormone replace therapy of group A and group B ［n（%）］

表5 A、B 兩組術后激素恢復情況［n（%）］Tab.5 Post-operative hormone recovery of group A and group B ［n（%）］

3 討論

垂體位于蝶鞍的垂體窩內，其周圍分布有頸內動脈、視神經、垂體柄、下丘腦等重要結構。垂體瘤是在致瘤因子的作用下發生于垂體前后葉的神經內分泌腫瘤，腫瘤分泌過量的垂體激素引起代謝紊亂并對應靶器官造成損害外，對正常的垂體組織及血管造成壓迫而繼發垂體功能低下，并導致相應的靶腺受累。除垂體泌乳素瘤及部分生長激素腺瘤可選擇藥物治療外，其它類型垂體腺瘤仍以手術治療為主。影響手術及預后的因素有多種，如腫瘤大小、侵襲及生長方向、血供、質地等，其中腫瘤質地是重要的影響因素。術前腫瘤質地的判斷對于手術方式的選擇、預測腫瘤的切除范圍以及預后的判斷至關重要。腫瘤質地在影像上有一定的特征，臨床醫師試圖通過術前影像學檢查來發現垂體瘤的質地，以評估手術的難易及術后并發癥。張彧等[4]報道，垂體瘤硬度與增強掃描明顯強化部分的體積所占的比例及中度強化部分的表面積與整體表面積的比值正相關。王玲[5]報道磁共振成像T2 加權像信號低的患者垂體瘤質地大多較硬，T2 加權像信號高和中等的患者垂體瘤質地大多較軟。強化對于判斷垂體瘤質地無作用。武春雪等[6]報道垂體瘤T2W1 腫瘤/腦白質信號的比值與腫瘤質地密切相關。而質地韌的腫瘤組織含有較多的間質，膠原含量較高，組織間黏附性大[7-8]。研究A 組病例，術中見瘤組織纖維成分多，血供豐富，質地韌，與周圍組織黏連較重，術中腫瘤與腺體組織不易分離，對周圍組織的牽拉、吸引較重，損傷或破壞腺體組織、血管網，影響激素的分泌、運輸、釋放，這是質韌腫瘤術后容易出現激素紊亂的重要原因。付曉紅等[9]報告高齡患者術后更容易發生激素功能低下，而且垂體功能恢復較低齡患者緩慢，與高齡患者腦血管硬化及微循環障礙等而致正常垂體供血不足有關。吳飛海[10]報告垂體瘤患者在術后垂體功能低下可能與在手術時對正常垂體的機械性干擾有關。垂體功能低下臨床表現為性腺軸、甲狀腺軸、腎上腺軸等1 個或多個腺體繼發性分泌不足所出現的一組臨床綜合征。包括垂體后葉病變，垂體功能減退患病率45/100 000，而人群中年發病率大約4/100 000，約50%患者有3～5 個垂體激素分泌缺乏[11]，其病因包括垂體腫瘤以及手術或放療。術后出現垂體功能低下多因損傷腺垂體所致，術中切除或損傷正常腺垂體過多，可致長期垂體功能低下[12]。激素替代治療是糾正激素分泌不足的有效方法。甲狀腺激素分泌不足用左旋甲狀腺素治療，腎上腺激素分泌不足用強的松或氫化可的松治療。黃星等[13]報道一組21 例垂體瘤卒中術后垂體功能低下及尿崩各3 例，占14.3%。本文質地韌硬組2 種及以上激素分泌不足占比為44.2%，19.8%，而質地較軟組為20.8%，10.5%。

腦垂體瘤術后出現尿崩癥，是由于垂體手術時損傷下丘腦視上核、室旁核、垂體柄或者神經垂體，引起抗利尿激素分泌、運輸、儲存功能，導致嚴重缺乏或者部分缺乏所致，可以是暫時性的，也可以是永久性的。如果手術只是輕微損傷垂體柄在蝶鞍內的部分，尿崩癥只是表現為暫時性的，常在術后1～4 d 內發生，可持續數天后恢復正常。如果手術區域較大，嚴重損傷下丘腦視上核和垂體柄在鞍上的部分，甚至垂體柄離斷，常表現為三相性尿崩癥，即早期多尿期，常持續4～5 d；中間期可恢復至正?；蛘叱霈F少尿，歷時數天或者更久；晚期出現持久性尿崩癥，需要長期藥物治療。尿崩癥為本術式最常見的并發癥，Nemergut E C 等報道平均發生率18.3%，永久性尿崩癥發生率為1.4%～2%。本文質地韌硬組術后均出現不同程度尿崩，質地較軟組發生率66.2%，前組大部分在術后1 月逐漸恢復，3 個月后需激素替代治療占4.7%，后組術后2 周內能較快恢復，3 個月后無激素替代病例。謝軍等[14]報道一組43 例垂體瘤卒中術后尿崩29 例占67.4%，其中21 例為一過性。尿崩癥發生后應記錄出入量，適量補充水與電解質，應用垂體后葉素、彌凝等藥物對癥處理，多數在2～4 周內控制。預防術后尿崩癥的關鍵在于術中避免損傷垂體后葉組織及垂體柄和垂體后葉的血供。從我們的病例分析，抗利尿激素分泌容易受手術的影響，在質地韌硬組由于術中對垂體、垂體柄、鞍隔、鞍上結構的牽拉較重，術后均出現不同程度的尿崩，質地較軟組也出現66.2%的尿崩，但恢復速度較甲狀腺激素、腎上腺激素快，多在2～4 周內恢復，后兩種激素緩慢恢復，多在3 個月后逐漸穩定，而且后兩種激素恢復速度兩組間無明顯差異。這可能是因為抗利尿激素是在下丘腦的視上核、室旁核分泌，通過垂體柄運輸到垂體后葉儲存并釋放。術中對上述任一結構的機械騷擾、破壞、垂體血管網的破壞均引起血清抗利尿激素不足。甲狀腺激素、腎上腺激素分別通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下垂腦-垂體-腎上腺軸反饋機制產生、調節，對手術機械騷擾有一定的耐受力，殘存腺體有一定的代償功能，而一旦這些反饋機制受到破壞或腺體破壞嚴重，重新建立正常反饋通路需要較長時間，甚至難以恢復。為避免術后垂體前葉功能不足，術前必須仔細分析磁共振檢查結果，殘留的正常垂體前葉在T1 加權像上可以識別，為一薄層強化組織覆蓋在腫瘤周圍，多在其上極，術中應盡可能保護殘存的正常垂體前葉組織。李彪等[15]報道TSH 濃度到術后4 個月基本達到術前水平。李昊昱等[16]報道ACTH 水平在術后4 個月可達到術前水平。孫書光等報道在術后6 個月，TT4、TSH、COR、FT4 和ACTH 水平逐漸恢復至正常水平。本文病例分析顯示，大部分病人甲狀腺激素、腎上腺激素在3個月逐漸穩定，少部分仍在恢復。這說明多數患者的垂體功能會隨著時間的推移逐漸恢復。付曉紅等報道術后3 個月強的松及左旋甲狀腺素的替代劑量可達到相對穩定。下丘腦位于丘腦腹側，構成第3 腦室底及部分側壁，其表面包括視交叉、漏斗、灰結節、乳頭體和垂體柄，如果腫瘤與其關系緊密，術中分離該部分腫瘤將非常困難，對這類腫瘤行技術性殘留[17]，避免術后出現嚴重下丘腦反應。本文質地韌硬病例多為瘤體較大，與鞍上結構黏連明顯，術后下丘腦反應較重。

經鼻蝶竇行垂體瘤切除后可以解除腫瘤的壓迫效應并有效改善術前的高激素水平狀態[18]，遠期療效較好。但術后會出現垂體功能減退，尤其質地韌硬腫瘤發生率較高。術前根據影像分析腫瘤質地有助于評估手術風險及預后。