以放射敏感性為基礎的T3、T4 期鼻咽癌個體化顱底同期加量放射的治療

王曉莉，丁 婷，余 婷

（云南省腫瘤醫院放射治療科，云南昆明 650118）

鼻咽癌是一種起源于鼻咽上皮細胞的腫瘤，在亞洲尤其是中國南方是一種常見的惡性腫瘤[1]。因為鼻咽癌的解剖位置和具有高度放射敏感性，故放射治療成為鼻咽癌標準的治療方法[2]。目前，考慮到鼻咽部與許多重要器官的距離，在保留保護重要器官的同時為腫瘤和淋巴結提供足夠的劑量成為了一個挑戰[3]。鼻咽癌的5 a 生存率雖可達80%以上，局部復發仍然是治療失敗的主要原因之一，尤其是T3、T4 期鼻咽癌的復發率可高達41.3%，而顱底就是放射治療失敗導致復發的常見部位[4]。在鼻咽癌的常用放療方案中，顱底為低劑量區，如果使用60 Co 照射，即使照射野上界提高到顱底線上3 cm，顱底也僅達80%～85% 的等劑量曲線[5]。此外，放射治療失敗的原因還與患者的放射敏感性密切相關。而細胞周期就是放射敏感性的關鍵影響因素[6]。并且有研究表明[7-8]，CDK（CDK4/6） 參與細胞周期的進程，對于細胞周期的調控具有重要作用。通過測定CDK4/6，可以為判斷腫瘤細胞放射敏感性提供依據。因此，本研究針對有顱底骨質破壞的T3、T4 期鼻咽癌患者，根據其對放射治療的敏感程度，制定個體化的放療方案，探究其在局控率、放療所致毒副反應方面的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 患者入組標準（1） 云南省腫瘤醫院2015年5 月至2017 年12 月收治的經病理組織學確診的初治鼻咽癌患者；（2） 按照第八版AJCC 指南分期為T3、T4 期，且鼻咽MR 顯示至少顱底≥2 個亞臨床部位（左右側枕骨斜坡、巖尖、蝶骨基底部、翼突基底部、翼腭窩和蝶竇、海綿竇、顱內各為一個亞臨床部位） 受侵犯的患者；（3） 年齡18～70 歲；（4） KPS 評分≥70；（5） 患者腦、肝、腎、肺功能，血象和心電圖在正常范圍內；（6） 患者同意參加研究并簽署《知情同意書》。

1.1.2 患者排除標準（1） 鼻咽MR 顯示有嚴重顱底顱內侵犯或頸椎侵犯，調強同期顱底加量照射技術無法有效避開和保護腦干、脊髓、晶體或顳葉受照體積過大（顱底野有效照射面積≥20 cm2）；（2） 病理類型為鼻咽腺癌或其它非鱗狀細胞癌的患者；（3） 經影像學證實有遠處轉移患者；（4） 既往患過腦瘤曾經做過腦部放射治療的患者；（5）合并有腦部和其它全身嚴重并發癥的患者，如腦梗塞、腦出血和糖尿病等；（6） 孕婦和哺乳期婦女；（7） 合并其它惡性腫瘤或嚴重內外科疾病預計生存期≤2 a 的患者；（8） 拒絕參加本臨床研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 放療方法所有病例均采用6MV 的X 線行根治性放療，采用CT 模擬定位，放療設備選用我院3 號機IMRT：美國瓦里安（ClinaciX）。本研究中，靶體積GTVnx 為MRI 圖像顯示的鼻咽原發腫瘤及侵犯區域，GTVnd 為MRI 或CT 圖像顯示的腫大淋巴結。危及器官包括脊髓、腦干、眼球、顳葉、中耳和顳頜關節等。研究組GTVnx 處方劑量為69.96 Gy/33 次，每次劑量2.12 Gy，每天照射1次，每周連續照射5 次，從放療第16 次開始，全部患者行顱底同步加量GTVboost2.4 cGy/次，共18次，顱底區總劑量為75 Gy。對照組GTVnx 處方劑量為69.96 Gy/33 次，每次劑量2.12 Gy，每天照射1 次，每周連續照射5 次，不進行顱底加量照射，至放療結束。

1.2.2 化療方法誘導化療：放療前行TP 化療方案：多西他賽75 mg/m2×d1+奈達鉑75 mg/m2×d2～4，靜脈點滴，2～3 周期。

同步化療：奈達鉑40 mg/d，靜脈點滴，放療期間每周1 次，進行4 個周期。

1.3 CDK4、6 的測定

首先，將患者病灶部的石蠟切片脫蠟；然后，用免疫組化筆畫圈，消除內源性過氧化物酶后過夜孵育。接著，在37℃溫度條件下，孵育1 h，等待DAB 顯色；最后，分別依次放置于濃度為70%、80%、90%、95%、100%I、100%II 的乙醇中進行脫水和封片，并用正置光學顯微鏡CX40 進行觀察，完成圖像采集和分析。

1.4 統計學處理

采用SPSS25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（） 表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用百分比表示，采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法進行比較，用Kaplan-Meier和log-rank 法計算和比較兩組的局控率。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

圖1 CDK4、6 測定陰性結果Fig.1 CDK4,6 test negative result

2.1 CDK4、6 測定的結果

用正置光學顯微鏡CX40 進行觀察，若視野中細胞染色為藍色的為CDK4、6 測定結果陰性（圖1），若視野中細胞染色中出現褐色的為CDK4、6測定結果陽性（圖2）。兩組患者的臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

圖2 CDK4、6 測定陽性結果Fig.2 CDK4,6 positive results

表1 兩組患者的臨床基線特征比較（）Tab.1 The baseline clinical characteristics of the nasopharyngeal carcinoma patients in two group （）

表1 兩組患者的臨床基線特征比較（）Tab.1 The baseline clinical characteristics of the nasopharyngeal carcinoma patients in two group （）

2.2 1、2 a 顱底腫瘤野內局部控制率

研究組1、2 a 局控率分別為96.7%、90.0%，對照組分別為93.3%、80.0%，兩組之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組的中位復發時間為20 個月，對照組為22.5 個月，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。

2.3 轉移情況

研究組發生遠處轉移5 例（16.7%），其中骨轉移2 例，肝轉移2 例，骨和肝臟同時發生轉移1例；對照組發生遠處轉移6 例（20%），其中骨轉移1 例，肝轉移3 例，肝臟和肺臟同時發生轉移2例。兩組轉移率之間的差異無統計學意義（χ2=3.554，P＝0.470）。

2.4 放療所致毒副反應

在放療所致的毒副反應當中，研究組（個體化顱底加量組） 中各項不良事件的發生率較對照組（常規放療組） 未顯著增多，且無統計學意義（P＞0.05）。并且，研究組放射性腦損傷發生率為6.67%（2/30）。對照組為3.33%（1/30），兩組之間的差異無統計學意義（χ2=0.351，P＝0.554），見表2。

2.5 隨訪情況

最后隨診時間為2019 年12 月，全部病例隨訪至2 a。其中，研究組中有1 例患者因鼻咽部大出血于放療結束后6 個月死亡。

圖3 兩組患者的局控率曲線Fig.3 Local control rate of the nasopharyngeal carcinoma patients in study group and control group

表2 兩組患者局控率的比較（n）Tab.2 Comparison of local control rates between the two groups （n）

表3 兩組患者出現不良事件的比較（n）Tab.3 Adverse events noted in patients treated in study group and control group （n）

3 討論

鼻咽癌（NPC） 是對人類健康影響最大的惡性腫瘤之一，在所有頭頸惡性腫瘤中，其發病率和死亡率均位居首位[9]。由于鼻咽癌的解剖位置和許多關鍵器官的鄰近使鼻咽癌的放射治療要求非常高[10]。因此，對于殘余腫瘤放射治療的失敗率為7%～13%，復發腫瘤的失敗率可達15%～58%[11]。在T3、T4 分期的鼻咽癌患者當中，局部復發仍是治療失敗的首位原因。其原因與顱底部位的照射劑量較低有關[12]。顱底骨質在放療時對劑量衰減的影響比較大。因為其骨質致密，相對密度可高達1.8，由于組織不均勻性的影響，等劑量線將向表面方向移動，即向顳葉等腦組織移動，從而導致骨吸收劑量下降約5%[13]。雖然鼻咽癌是放射敏感性的，放療或放療聯合化療是主要的治療策略。但是，這兩種方式通常都伴隨著并發癥，并且對放射療法的后天抵抗是有效鼻咽癌治療的重大障礙[14]。放射治療的療效受到抗輻射性的限制，這仍然是實現長期生存的主要障礙[15]。并且，大約有30%的鼻咽癌在放療后由于放射抵抗而發生局部復發和遠處轉移，這是許多患者治療成功的主要障礙[16]。因此，結合放射敏感性對T3、T4 分期鼻咽癌患者進行個體化的治療是大勢所趨。在本研究中，結果顯示，研究組的1、2 a 局控率比對照組分別提高3.4%、10%，中位生存期比對照組延長2.5 個月。以上差異均具有統計學意義（P＜0.05）。在放療所致的副反應當中，研究組（個體化顱底加量組） 中各項不良事件的發生率較對照組（常規放療組） 沒有顯著增多，且無統計學意義（P＞0.05）。因此，對于有顱底骨質破壞的T3、T4 期鼻咽癌患者，根據放療敏感性對其進行個體化的顱底同期加量放射治療，可以提高患者的局控率，并且未增加放射性毒副反應的發生。這對于臨床治療有顱底骨質破壞的T3、T4 期鼻咽癌患者提供了一定的臨床經驗。