基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討西黃丸治療前列腺癌潛在機(jī)制

游旭軍，田雪飛，吳泳蓉，高瑞松，周興，周青，傅偉

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討西黃丸治療前列腺癌潛在機(jī)制

游旭軍1，2，田雪飛1，吳泳蓉1，高瑞松1，3，周興3，周青3，傅偉2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410006；2.深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東 深圳 518101；3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410011

采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究西黃丸治療前列腺癌的作用靶點(diǎn)和相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)一步分析其治療前列腺癌的理論基礎(chǔ)及潛在機(jī)制。應(yīng)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具（BATMAN-TCM）獲取西黃丸的活性成分和作用靶點(diǎn)，通過(guò)GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)獲取前列腺癌的疾病靶點(diǎn)，篩選出與西黃丸共同的靶點(diǎn)，利用String構(gòu)建共同靶點(diǎn)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建成西黃丸活性成分-前列腺癌-靶點(diǎn)交集網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)R語(yǔ)言軟件對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO分析和KEGG通路富集分析，篩選出潛在信號(hào)通路并分析其作用機(jī)制。共獲得西黃丸生物活性成分27個(gè)，通過(guò)篩選得到西黃丸作用于前列腺癌的靶點(diǎn)40個(gè)，出現(xiàn)頻次較高的有CCND1、EGFR、ESR1、MYC等，主要涉及蛋白體泛素化、蛋白異二聚活性、轉(zhuǎn)錄因子活性等生物過(guò)程，主要富集在PI3K-Akt、MAPK、AGE-RAGE等信號(hào)通路。西黃丸治療前列腺癌具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，本研究預(yù)測(cè)的西黃丸治療前列腺癌機(jī)制可為后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究提供理論基礎(chǔ)和參考。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；西黃丸；前列腺癌；作用機(jī)制

前列腺癌是常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一。中醫(yī)藥治療前列腺癌尤其是中晚期前列腺癌具有提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等優(yōu)勢(shì)[1]。西黃丸是治療早期惡性腫瘤的經(jīng)典名方，由清代醫(yī)家王維德所創(chuàng)，原載于《外科治療匯要》，具有清熱解毒、化痰散結(jié)、活血消腫、祛瘀止痛等功效，辨證用于多種類(lèi)型惡性腫瘤早期的輔助治療。研究表明，西黃丸具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2]、抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]、調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境[4]、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[5]等作用，臨床用于乳腺癌、肝癌等可提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存時(shí)間[6-9]，與內(nèi)分泌結(jié)合治療具有良好的臨床療效[10-12]。

目前西黃丸治療腫瘤的藥效研究仍處于基礎(chǔ)階段，作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制的研究多為單角度研究，該方治療前列腺癌的機(jī)制研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為切入點(diǎn)，探討西黃丸治療早期前列腺癌的有效活性成分和作用靶點(diǎn)，揭示其可能的分子作用靶點(diǎn)和通路，為深入探討其作用機(jī)制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 西黃丸活性成分篩選

應(yīng)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）及中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具（BATMAN-TCM，http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/）檢索西黃丸方中牛黃、乳香、沒(méi)藥、麝香的所有活性成分。以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類(lèi)藥性（drug-likeness，DL）≥0.18為條件進(jìn)行篩選，得到西黃丸的生物活性成分。

1.2 活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

應(yīng)用TCMSP和BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)檢索西黃丸所有活性成分的靶基因，通過(guò)Cytoscape3.7.1軟件（https://cytoscape.org/）構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，以探究西黃丸的藥理學(xué)作用機(jī)制。

1.3 前列腺癌疾病靶點(diǎn)篩選

通過(guò)GeneCards（https://www.genecards.org/）和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.omim.org/），設(shè)置檢索詞為“prostate cancer”，檢索前列腺癌的疾病靶點(diǎn)，并應(yīng)用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.uniprot.org）對(duì)疾病靶點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，獲得Swiss-Prot ID。

1.4 活性成分與疾病共同靶點(diǎn)篩選及蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

明確前列腺癌相關(guān)靶點(diǎn)與西黃丸潛在靶點(diǎn)之間的相互作用，應(yīng)用R語(yǔ)言（https://www.r-project.org/）軟件及Perl語(yǔ)言程序?qū)⒓膊“悬c(diǎn)與藥物靶點(diǎn)取交集。應(yīng)用String（https://string-db.org/）數(shù)據(jù)平臺(tái)構(gòu)建共同靶點(diǎn)蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，將蛋白種類(lèi)設(shè)置為“Homo sapiens”，將Settings設(shè)為“high confidence：0.7”，其他參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置，獲得PPI網(wǎng)絡(luò)。應(yīng)用count.R插件獲得共同蛋白靶點(diǎn)出現(xiàn)的頻次。

1.5 活性成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

應(yīng)用Cytoscape3.7.1軟件的merge功能構(gòu)建活性成分-疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)圖中“node”代表活性成分和靶點(diǎn)，“edge”代表活性成分-前列腺癌-靶點(diǎn)之間的相互關(guān)系。基于構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)探討西黃丸治療前列腺癌的潛在機(jī)制。

1.6 GO分析和KEGG通路富集分析

應(yīng)用R語(yǔ)言（https://www.r-project.org/）軟件中clusterProfilerGO.R插件及Perl語(yǔ)言對(duì)西黃丸活性成分與前列腺癌的共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO分析，GO分析主要用于描述基因產(chǎn)物的功能，包括細(xì)胞組分、分子功能和生物過(guò)程。并應(yīng)用clusterProfilerKEGG.R插件進(jìn)行KEGG通路富集分析。根據(jù)富集因子值分析富集程度，探究西黃丸治療前列腺癌可能的生物功能及信號(hào)通路機(jī)制。

2 結(jié)果

2.1 西黃丸活性成分

通過(guò)TCMSP、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)西黃丸組成藥物已報(bào)道的活性成分進(jìn)行檢索，并以O(shè)B≥30%和DL≥0.18為條件進(jìn)行篩選，去掉重復(fù)成分后得到27個(gè)生物活性成分，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

西黃丸27個(gè)生物活性成分的不重復(fù)作用靶點(diǎn)共206個(gè)，構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。degree值高的活性成分有可能在西黃丸的藥理功能中發(fā)揮著較為重要的作用，居前3位的成分分別為槲皮素（quercetin，degree＝77）、β-谷甾醇（beta-sitosterol，degree＝16）、豆甾醇（Stigmasterol，degree＝13）。

表1 西黃丸的主要活性成分

分子編號(hào)活性成分OB/%DL MOL001002ellagic acid43.060.43 MOL001004pelargonidin37.990.21 MOL001006poriferasta-7,22E-dien-3beta-ol42.980.76 MOL001026myrrhanol C39.960.58 MOL001028(8R)-3-oxo-8-hydroxy-polypoda-13E,17E,21- triene44.830.59 MOL001029myrrhanones B34.390.67 MOL001031epimansumbinol61.810.40 MOL001033Diayangambin63.840.81 MOL001040(2R)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) chroman-4-one42.360.21 MOL001045(13E,17E,21E)-8-hydroxypolypodo-13,17, 21-trien-3-one44.340.58 MOL001061(16S, 20R)-dihydroxydammar-24-en-3-one37.340.78 MOL00106215α-hydroxymansumbinone37.510.44 MOL00106328-acetoxy-15α-hydroxymansumbinone41.850.67 MOL001095isofouquierone40.950.78 MOL001126[(5aS,8aR,9R)-8-oxo-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 5,5a,6,9-tetrahydroisobenzofurano[6,5-f][1,3] benzodioxol-8a-yl] acetate44.080.90 MOL001131phellamurin_qt56.600.39 MOL0011563-methoxyfuranoguaia-9-en-8-one35.150.18 MOL001175Guggulsterone42.450.44 MOL000358beta-sitosterol36.910.75 MOL000449Stigmasterol43.830.76 MOL000490petunidin30.050.31 MOL000098quercetin46.430.28 MOL008839Methyl desoxycholate34.630.73 MOL008845Deoxycholic Acid40.720.68 MOL008846ZINC0128036546.380.49 MOL000953CLR37.870.68 MOL001295phyllocladene33.400.27

2.3 前列腺癌疾病靶點(diǎn)

通過(guò)檢索GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)并設(shè)置Relevance score≥17.0篩選，刪去重復(fù)靶點(diǎn)，共得到485個(gè)前列腺癌的疾病治療靶點(diǎn)。

2.4 共同靶點(diǎn)及蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

將485個(gè)前列腺癌疾病治療靶點(diǎn)與藥物活性成分作用靶點(diǎn)85個(gè)（含重復(fù)）應(yīng)用R語(yǔ)言軟件及Perl語(yǔ)言程序共篩選出40個(gè)共同靶點(diǎn)，輸入String數(shù)據(jù)平臺(tái)，在“high confidence：0.7”模式下構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖1。應(yīng)用count.R插件統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)頻次居前30位的蛋白靶點(diǎn)，出現(xiàn)頻次較高的有CCND1、EGFR、ESR1、MYC等，可作為西黃丸治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)，見(jiàn)圖2。

圖1 西黃丸治療前列腺癌藥物活性成分-疾病共同靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)

圖2 西黃丸治療前列腺癌藥物活性成分-疾病共同蛋白靶點(diǎn)出現(xiàn)頻次（前30位）

2.5 活性成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

采用Cytoscape3.7.1軟件在活性成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中獲得69個(gè)節(jié)點(diǎn)（靶點(diǎn)40個(gè)，活性成分27個(gè)，疾病和藥物各1個(gè)）和147條邊，見(jiàn)圖3。

2.6 西黃丸治療前列腺癌GO分析及核心通路篩選

共同靶點(diǎn)GO分析柱狀圖和氣泡圖見(jiàn)圖4。其中，生物過(guò)程主要涉及蛋白體泛素化、蛋白異二聚活性、轉(zhuǎn)錄因子活性等。這體現(xiàn)了西黃丸可能通過(guò)調(diào)控多個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程治療前列腺癌。靶點(diǎn)KEGG通路富集分析結(jié)果見(jiàn)圖5，節(jié)點(diǎn)大小表示富集的靶點(diǎn)數(shù)量，節(jié)點(diǎn)顏色由紅色至深藍(lán)色表示值由小到大，因此紅色節(jié)點(diǎn)越大表示信號(hào)通路的顯著性越高，該條信號(hào)通路越重要。排除廣泛通路后，富集靶點(diǎn)數(shù)目≥5的信號(hào)通路見(jiàn)表2。通過(guò)分析，40個(gè)共同靶點(diǎn)主要分布在PI3K-Akt、MAPK、AGE-RAGE、HIF-1、Estrogen等多條信號(hào)通路中，提示西黃丸通過(guò)作用于多條信號(hào)通路治療前列腺癌。以PI3K-Akt信號(hào)通路為例，西黃丸治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)和作用機(jī)制見(jiàn)圖6。

注：紅色代表西黃丸，淡藍(lán)色代表前列腺癌，藍(lán)色代表西黃丸活性成分，綠色代表西黃丸活性成分與前列腺癌共同靶點(diǎn)

圖4 西黃丸治療前列腺癌靶點(diǎn)GO分析

圖5 西黃丸治療前列腺癌靶點(diǎn)KEGG富集分析

表2 西黃丸治療前列腺癌KEGG富集靶點(diǎn)數(shù)目≥5的信號(hào)通路

ID號(hào)信號(hào)通路基因數(shù)量基因 hsa04151PI3K-Akt signaling pathway13RELA，VEGFA，IGF2，BCL2，CASP9，GSK3B，EGFR，CCND1，IL6，RAF1，ERBB2，MYC，NOS3 hsa04010MAPK signaling pathway9RELA，VEGFA，IGF2，CASP3，EGFR，RAF1，ERBB2，MYC，HSPB1 hsa04933AGE-RAGE signaling pathway indiabetic complications8RELA，VEGFA，BCL2，CASP3，CCND1，IL6，ICAM1，NOS3 hsa04066HIF-1 signaling pathway8RELA，VEGFA，BCL2，EGFR，IL6，HIF1A，ERBB2，NOS3 hsa04915Estrogen signaling pathway8ESR1，PGR，BCL2，ESR2，EGFR，RAF1，NOS3，CTSD hsa04115p53 signaling pathway7BCL2，CASP9，CASP3，CASP8，CCND1，CCNB1，CHEK2 hsa04919Thyroid hormone signaling pathway7ESR1，CASP9，GSK3B，CCND1，RAF1，HIF1A，MYC hsa04917Prolactin signaling pathway6ESR1，RELA，ESR2，GSK3B，CCND1，RAF1 hsa04657IL-17 signaling pathway6RELA，NFKBIA，CASP3，CASP8，GSK3B，IL6 hsa04064NF-kappa B signaling pathway6RELA，NFKBIA，BCL2，PLAU，ICAM1，PARP1 hsa04668TNF signaling pathway6RELA，NFKBIA，CASP3，CASP8，IL6，ICAM1 hsa04926Relaxin signaling pathway6RELA，VEGFA，NFKBIA，EGFR，RAF1，NOS3 hsa04630JAK-STAT signaling pathway6BCL2，EGFR，CCND1，IL6，RAF1，MYC hsa04014Ras signaling pathway6RELA，VEGFA，IGF2，EGFR，RAF1，RASSF1 hsa04370VEGF signaling pathway5VEGFA，CASP9，RAF1，NOS3，HSPB1 hsa04012ErbB signaling pathway5GSK3B，EGFR，RAF1，ERBB2，MYC hsa05235PD-L1 expression and PD-1 checkpoint pathway in cancer5RELA，NFKBIA，EGFR，RAF1，HIF1A hsa04625C-type lectin receptor signaling pathway5RELA，NFKBIA，CASP8，IL6，RAF1 hsa04071Sphingolipid signaling pathway5RELA，BCL2，RAF1，NOS3，CTSD hsa04722Neurotrophin signaling pathway5RELA，NFKBIA，BCL2，GSK3B，RAF1 hsa04068FoxO signaling pathway5EGFR，CCND1，IL6，RAF1，CCNB1 hsa04390Hippo signaling pathway5GSK3B，CCND1，MYC，BIRC5，RASSF1 hsa04621NOD-like receptor signaling pathway5RELA，NFKBIA，BCL2，CASP8，IL6

注：紅色節(jié)點(diǎn)代表西黃丸作用的潛在靶點(diǎn)及與潛在靶點(diǎn)相關(guān)的酶和化合物

3 討論

前列腺癌屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“血淋”范疇，其病理因素以痰、瘀、毒為主，治法常以抗癌解毒、活血消癥為主[13]。對(duì)于早期前列腺癌患者，臨床常在單純內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用活血化瘀通竅法。西黃丸由麝香、牛黃、乳香、沒(méi)藥組成，方中牛黃能清心火、解熱毒、豁痰、開(kāi)竅；麝香芳香走竅，能通經(jīng)絡(luò)、散瘀消腫、破積聚；乳香與沒(méi)藥相互配合，活血化瘀、消腫定痛。全方共奏活血化瘀通竅、攻毒軟堅(jiān)消積作用，臨床用于早期腫瘤的治療。

本研究從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)入手，初步挖掘、探討西黃丸治療前列腺癌的作用機(jī)制，為西黃丸多成分、多靶點(diǎn)、多通路的治療機(jī)制提供參考。本研究檢索數(shù)據(jù)庫(kù)并篩選得到西黃丸的27個(gè)生物活性成分，通過(guò)活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建得知關(guān)鍵活性成分為槲皮素、β-谷甾醇、豆甾醇等。研究顯示，槲皮素可能通過(guò)靶向調(diào)控核因子-κB相關(guān)信號(hào)通路而發(fā)揮對(duì)口腔黏膜鱗狀細(xì)胞癌的化學(xué)預(yù)防作用[14]；通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路活化，抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移[15]；抑制Siha細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲并靶向調(diào)控miR-23b/MAPK1軸[16]；還能抑制人乳腺癌細(xì)胞株T47D的增殖、促進(jìn)其凋亡[17]；通過(guò)誘導(dǎo)p53非依賴(lài)性G2/M細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用[18]。β-谷甾醇通過(guò)PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，抑制胃癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[19]；對(duì)H22荷瘤小鼠具有一定的抑瘤作用，其機(jī)制可能與對(duì)白細(xì)胞介素-6、干擾素-γ和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)的調(diào)節(jié)有關(guān)[20]；可誘導(dǎo)人肺腺癌A549細(xì)胞G2/M期細(xì)胞周期阻滯，并引起細(xì)胞凋亡性死亡[21]；能有效誘導(dǎo)腔鱗狀細(xì)胞癌SCC9細(xì)胞凋亡[22]。豆甾醇具有抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[23]。總之，西黃丸的主要活性成分可通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或促進(jìn)其凋亡。

對(duì)西黃丸與前列腺癌的共同靶點(diǎn)進(jìn)行PPI映射并構(gòu)建活性成分-前列腺癌-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵靶點(diǎn)有CCND1、EGFR、ESR1、MYC、VEGFA、CASP3、AR、IL6等，可作為西黃丸治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)。CCND1是一種原癌基因[24]，其過(guò)度表達(dá)可致細(xì)胞增殖失控而惡性化，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了CCND1基因過(guò)表達(dá)和基因擴(kuò)增等[25]。研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的高表達(dá)或異常表達(dá)[26]，EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)[27-28]；此外，對(duì)EGFR與腫瘤的血管生成、高侵襲性及轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR可以通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等水平的調(diào)節(jié)而影響腫瘤血管生成[29]。MYC基因擴(kuò)增與腫瘤的關(guān)系研究認(rèn)為，胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌及頭部腫瘤等都有MYC基因的擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)[30-31]。此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）與腫瘤侵染性相關(guān)，CASP3基因多態(tài)性與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32]。本研究通過(guò)GO分析和KEGG核心通路篩選明確共同靶點(diǎn)在前列腺癌治療中的生物學(xué)作用及信號(hào)通路。其中生物過(guò)程主要涉及蛋白體泛素化、蛋白異二聚活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、RNA調(diào)控、核受體調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡等，表明西黃丸可能通過(guò)調(diào)控多個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程治療前列腺癌。基因富集分析表明，40個(gè)共同靶點(diǎn)主要富集到與癌癥相關(guān)的通路上，包括前列腺癌通路、蛋白聚糖癌癥通路、MiRNAs通路、乳腺癌通路、大腸癌通路等，其主要調(diào)控通路有PI3K-Akt、MAPK、AGE-RAGE、HIF-1、Estrogen、p53等，表明西黃丸通過(guò)作用于多條信號(hào)通路治療前列腺癌。

研究表明，西黃丸可上調(diào)MEKK1、SEK1mRNA和蛋白而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[33]，作用于STAT3信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]，作用于Akt/mTOR/FOXO1通路調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境[4]，降低外周血白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-6水平而有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等[5]。另外，根據(jù)KEGG富集分析結(jié)果推斷，西黃丸的生物有效成分可能通過(guò)作用于與癌癥直接相關(guān)的通路，從而對(duì)多種癌癥起到治療作用，并減輕放化療術(shù)后不良反應(yīng)，與臨床報(bào)道[5-12]相符。PI3K-Akt信號(hào)通路共富集13個(gè)靶基因，與相關(guān)研究報(bào)道[4]基本一致，顯示KEGG富集結(jié)果具有可靠性。

本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討西黃丸治療前列腺癌的作用機(jī)制，結(jié)果顯示西黃丸中27個(gè)生物活性成分通過(guò)調(diào)控40個(gè)靶點(diǎn)、主要參與PI3K-Akt等信號(hào)通路作用于前列腺癌，揭示了西黃丸可能的分子作用通路及機(jī)制，可為深入探討其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供可靠的理論依據(jù)。

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Discussion on Potential Mechanism ofPills in Treatment of Prostate Cancer Based on Network Pharmacology

YOU Xujun1,2, TIAN Xuefei1, WU Yongrong1, GAO Ruisong1,3, ZHOU Xing3, ZHOU Qing3, FU Wei2

To study the therapeutic targets and related signaling pathways ofPills in the treatment of prostate cancer by network pharmacology; To further analyze the theoretical basis and potential mechanism for the treatment of prostate cancer.The active ingredients and targets ofPills were obtained by using Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) and Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine (BATMAN-TCM). The targets of prostate cancer were obtained through GeneCards and OMIM database; the common targets withPills were screen out. String was used to build a common target protein interaction network. Cytoscape 3.7.1 software was used to construct a network of active ingredients ofPills -prostate cancer -target intersection. GO analysis and KEGG analysis were conducted for common targets through R language software, the potential pathways were screened out, and their mechanism of action were analyzed.A total of 27 bioactive components were obtained fromPills, and 40 common targets ofPills for prostate cancer were obtained by screening intersection. The most frequent occurrences were CCND1, EGFR, ESR1, MYC, etc. These targets were mainly involved in biological processes, such as ubiquitination, protein heterodimerization, and transcription factor activity, and were mainly concentrated in PI3K-Akt, MAPK, AGE-RAGE and other signaling pathways.Pills treats prostate cancer has characteristics of multi-component, multi-target and multi-pathway. The predicted mechanism ofPills in the treatment of prostate cancer can provide a reliable theoretical basis and reference for subsequent experimental research.

network pharmacology;Pills; prostate cancer; mechanism

R273.72；R285.5

A

1005-5304(2020)10-0092-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.201910428

國(guó)家自然科學(xué)基金（81573988）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)男科重點(diǎn)學(xué)科（2012年）；湖南省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015JC3075）；湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程培養(yǎng)項(xiàng)目（2019年）；深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（JCYJ20180302144752020）

周青，E-mail：supergoon@163.com

（2019-10-28）

（2019-11-21；編輯：陳靜）