槐耳顆粒輔助西醫療法治療原發性肝癌療效及安全性Meta分析

李麗，吳駐林，梁彩君，韓志毅，彭立生

槐耳顆粒輔助西醫療法治療原發性肝癌療效及安全性Meta分析

李麗1，吳駐林1，梁彩君1，韓志毅2，彭立生2

1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東 深圳 518033

系統評價槐耳顆粒輔助西醫療法治療原發性肝癌的療效和安全性。計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊數據庫（萬方數據），并行手工檢索。檢索范圍為建庫至2019年6月。收集槐耳顆粒輔助西醫療法治療原發性肝癌（試驗組）對比常規西醫治療（對照組）的臨床隨機對照試驗（RCT），提取資料并運用Cochrane協作網偏倚風險評估工具進行質量評價，采用RevMan5.3進行Meta分析。共納入13個RCT，涉及患者919例。Meta分析結果顯示，試驗組近期有效率（RR＝1.40，95%CI[1.22，1.59]，＜0.000 01）、生活質量（RR＝1.24，95%CI[1.07，1.44]，＝0.005）、1年生存率（RR＝1.52，95%CI[1.21，1.92]，＝0.000 4）、甲胎蛋白變化有效率（RR＝1.18，95%CI[1.04，1.33]，＝0.008）、降低不良反應（骨髓抑制、肝功能損害）均優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。試驗組外周血CD4+T細胞（MD＝9.79，95%CI[7.75，11.82]，＜0.000 01）水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。2組胃腸道反應（RR＝0.68，95%CI[0.39，1.19]，＝0.18）及外周血CD8+T細胞水平（MD＝-1.66，95%CI[-9.51，6.20]，＝0.68）比較差異無統計學意義。槐耳顆粒輔助西醫療法治療原發性肝癌療效和安全性優于對照組，但需更多高質量RCT進行驗證。

槐耳顆粒；原發性肝癌；療效；安全性；Meta分析

原發性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）的發病率呈上升之勢，為第3位腫瘤致死性病因[1]。由于起病隱匿，早期診斷率低，大部分PHC患者診斷時已為中晚期，生存期短且預后差。目前國內相關治療以中西醫結合為主，包括外科手術、經導管肝動脈化學栓塞（TACE）、射頻消融術、放療、化療及中醫藥治療[2]。槐耳是一種寄生于老齡中國槐的高等真菌子實體，由多種有機成分及10余種礦物質組成。槐耳顆粒以其為原料，具有扶正固本、破血消瘤之功[3]，目前主要用于治療PHC[4]、肺癌[5]、乳腺癌[6]等惡性腫瘤，研究表明其具有抑制腫瘤生長和轉移的作用[7]。臨床上，槐耳顆粒可與手術、放化療及介入治療聯合應用于PHC，有抑癌、提高癌癥患者免疫力等作用[8]。筆者基于Meta分析對槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC的療效和安全性進行系統評價，以期為臨床應用和進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊數據庫（萬方數據），并行手工檢索，檢索范圍為建庫至2019年6月。語言、發表狀態及類型不限。中文檢索詞：槐耳顆粒、金克、原發性肝癌、原發性肝臟惡性腫瘤、隨機對照試驗；英文檢索詞：Huaier Granule、Jin Ke、Primary hepatocellular carcinoma、Liver cancer、Randomized controlled trial（RCT）。

1.2 納入標準

研究對象為符合國內外PHC診斷標準者，年齡、性別不限。研究類型為國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法。干預措施：對照組為西醫常規治療，包括單純化療、放療、手術或介入治療；試驗組在對照組基礎上同時使用槐耳顆粒。結局指標至少包括以下1項：①近期有效率。根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評定標準[9]及實體瘤療效評價標準（RECIST）[10]分別進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、疾病進展（PD），有效率（%）＝（CR例數＋PR例數）÷總例數×100%。②生活質量[11]。以Karnofsky（KPS）評分標準進行評定，改善率（%）＝KPS評分提高例數÷總例數×100%。③1年生存率[12]。④甲胎蛋白（AFP）變化有效率[13]。AFP是PHC特異度及靈敏度較高的腫瘤標志物，比較患者治療前后血清AFP水平，下降≥25%屬下降，升高＞25%屬升高，下降或升高＜25%屬穩定，下降及穩定為AFP變化有效。⑤安全性指標[12]。按WHO抗癌藥物毒性反應標準評價，包括骨髓抑制、胃腸道反應（如惡心嘔吐、腹瀉）、肝功能損傷。⑥免疫功能指標[14]，包括CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞。

1.3 資料提取

采取主題詞與自由詞結合的檢索方式。由2名研究者獨立檢索文獻，納入符合標準文獻，再獨立對文獻基線情況、干預措施、評價指標進行提取及質量評價，并交叉核對，如遇分歧則由第3名評價者討論解決[15]。課題組協商制作信息提取表，包括一般資料、干預與對照方案、療效觀察指標、研究結果和不良反應。

1.4 偏倚風險評估

由2名研究者獨立采用Cochrane協作網偏倚評估工具評價方法學質量[16]，交叉檢查結果，如遇不一致討論解決。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網RevMan5.3進行Meta分析，二分類資料使用相對危險度（RR），連續變量資料使用加權均數差（MD），兩類指標均以95%置信區間（CI）表示。采用卡方檢驗評估研究間異質性，2＜50%為各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析；2≥50%為異質性存在或較高，先分析原因，再確定采用隨機模型或只進行描述性分析。＜0.05表明差異有統計學意義。研究數≥10的結局指標以倒漏斗圖對稱程度表示發表偏倚。

1.6 文獻質量評價

采用Cochrane協作網推薦的證據質量評估工具GRADE profiler3.6.1[17]對Meta分析結果進行證據質量評價，包含隨機方法、分配隱藏、患者及實施者施盲、結局評價者施盲、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚風險7個方面。根據評價標準，將結局指標證據分為高、中、低3個級別[18]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索213篇相關文獻，最終納入13篇，涉及患者919例，其中試驗組467例，對照組452例。篩選流程見圖1。

2.2 文獻基本特征及質量評價

13篇文獻[19-31]中2組一般資料比較差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。納入文獻肝癌分期主要采用巴塞羅那分期、TNM分期，部分文獻未說明具體分期標準。對照組采用西醫常規治療，包括局部射頻消融技術（RFA）、TACE及各類FolFox化療方案[12]。試驗組在對照組基礎上加用槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，口服。納入研究基本特征見表1。13項研究為RCT，所有研究均提及分組為隨機產生，僅1項研究[19]描述了具體隨機方法（隨機數字表法），其余研究隨機化隱藏及盲法不清楚，6項研究[20-21，26，29-31]未見不完整結果數據，除1項研究[27]外，其余均未見選擇性報告。納入研究偏倚風險評價見表2、圖2。

圖1 納入文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

研究者例數疾病分期治療方案試驗組治療周期結局指標 試驗組對照組試驗組對照組 何超雄[19]4040中晚期介入＋放療＋槐耳顆粒介入＋放療槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①③④⑤ 朱琳[20]3030中晚期改良FolFox＋槐耳顆粒改良FolFox槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①②④ 夏念信[21]2828未提及FolFox4＋槐耳顆粒FolFox4槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①②④ 米彩鋒[22]6452中晚期放療＋槐耳顆粒放療槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①③④ 席瑋[23]3333中晚期介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①③ 吳暉[24]4848Ⅱ、Ⅲ介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，90 d①⑤⑥ 李敬東[25]2525Ⅱ、Ⅲ介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d① 李馨剛[26]1919Ⅲ介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，60 d⑥ 王天昌[27]6665Ⅱ～Ⅳ介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①②③ 劉也夫[28]3130未提及RFA＋槐耳顆粒RFA槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d⑤ 闕勁松[29]1919未提及介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d① 郭添勝[30]3333Ⅲ介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①⑤ 趙化榮[31]3130未提及介入＋槐耳顆粒介入槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，30 d①⑤

注：①近期有效率；②生活質量；③1年生存率；④AFP變化有效率；⑤安全性指標；⑥免疫功能指標

表2 納入文獻方法學質量評價

研究者ABCDEFG 研究者ABCDEFG 何超雄[19]低風險高風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險 李馨剛[26]低風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險低風險 朱琳[20]低風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險低風險 王天昌[27]低風險不清楚不清楚不清楚不清楚高風險低風險 夏念信[21]低風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險低風險 劉也夫[28]低風險不清楚不清楚不清楚不清楚低風險低風險 米彩鋒[22]低風險不清楚不清楚不清楚不清楚低風險低風險 闕勁松[29]低風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險低風險 席瑋[23]低風險不清楚不清楚不清楚不清楚低風險低風險 郭添勝[30]低風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險低風險 吳暉[24]低風險不清楚不清楚不清楚不清楚低風險低風險 趙化榮[31]低風險不清楚不清楚不清楚低風險低風險低風險 李敬東[25]低風險不清楚不清楚不清楚不清楚低風險低風險

注：A.隨機方法；B.分配隱藏；C.患者及實施者施盲；D.結局評價者施盲；E.數據完整性；F.選擇性報告；G.其他偏倚風險

圖2 納入文獻偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 近期有效率

11項研究[19-25，27，29-31]報告了槐耳顆粒治療肝癌的有效率，涉及患者820例。各研究間無統計學異質性（2＝0%），采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，試驗組近期有效率更佳（RR＝1.40，95%CI[1.22，1.59]，＜0.000 01）。詳見圖3。

圖3 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC近期有效率森林圖

2.3.2 生活質量

3項研究[20-21，27]采用二分類變量描述生活質量改善程度，涉及患者247例。3項研究具有同質性（2＝0%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組可明顯改善患者生活質量（RR＝1.24，95%CI[1.07，1.44]，＝0.005）。詳見圖4。

圖4 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC生活質量森林圖

2.3.3 1年生存率

4項研究[19，22-23，27]報告了1年生存率，涉及患者393例。各研究間具有同質性（2＝0%），采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，試驗組可明顯提高患者1年生存率（RR＝1.52，95%CI[1.21，1.92]，＝0.000 4）。詳見圖5。

圖5 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC 1年生存率森林圖

2.3.4 甲胎蛋白變化有效率

4項研究[19-22]報告了血清AFP水平，均為二分類變量描述，涉及患者312例。各研究間具有同質性（2＝0%），采用固定效應模型進行分析合并。Meta分析結果顯示，試驗組可明顯改善或穩定患者血清AFP值（RR＝1.18，95%CI[1.04，1.33]，＝0.008）。詳見圖6。

圖6 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC AFP變化有效率森林圖

2.3.5 不良反應

5項研究[19，24，28，30-31]報告了骨髓抑制發生率，涉及患者364例；2項研究[19，24]報告了胃腸道反應發生率，涉及患者176例；3項研究[19，24，30]報告了肝功能損害發生率，涉及患者242例。將以上不良反應分別合并計算。試驗組骨髓抑制和肝功能異常發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（＜0.000 01）。2項研究[19，24]報告了胃腸道反應，根據異質性檢驗（2＝0%），采用固定效應模型合并統計量。Meta分析結果顯示，試驗組胃腸道反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（＝0.18）。表明試驗組總體安全性較好，尤其體現在減少放化療后骨髓抑制和肝功能異常方面。詳見表3。

表3 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC不良反應Meta分析

不良反應試驗組對照組異質性檢驗RR95%CIP值 P值I2/% 骨髓抑制 32/183 73/1810.99 00.440.31，0.61＜0.000 01 肝功能損傷 33/121 76/1210.25270.440.33，0.58＜0.000 01 胃腸道反應 15/88 22/880.32 00.680.39，1.190.18

2.3.6 外周血CD4+T淋巴細胞

2項研究[24，26]報告了外周血CD4+T淋巴細胞水平，涉及患者134例。根據異質性檢驗（2＝32%），采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，試驗組可明顯提高外周血CD4+T淋巴細胞水平（MD＝9.79，95%CI[7.75，11.82]，＜0.000 01）。詳見圖7。

圖7 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC外周血CD4+T細胞水平森林圖

2.3.7 外周血CD8+T淋巴細胞

2項研究[24，26]報告了外周血CD8+T淋巴細胞水平，涉及患者134例。根據異質性檢驗（2＝93%），采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，試驗組外周血CD8+T淋巴細胞水平與對照組比較差異無統計學意義（MD＝-1.66，95%CI[-9.51，6.20]，＝0.68）。詳見圖8。

圖8 槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC外周血CD8+T細胞水平森林圖

2.4 發表偏倚分析

對11項[19-25，27，29-31]報告了槐耳顆粒治療PHC近期有效率的研究進行倒漏斗圖分析，見圖9，研究散點均在漏斗內，對稱性欠佳。通過R3.4.4軟件的Harbord test程序包[32]進行直線回歸檢驗（＝0.976 2），結果顯示本研究不存在發表偏倚。通過剪補法得出漏斗圖見圖10，添加2項研究圖像即可對稱，提示可能有陰性結果研究尚未發表。

圖9 療效評價倒漏斗圖

圖10 療效評價倒漏斗圖（剪補法）

2.5 證據質量評價

5個結局指標評價結果均為中等證據質量，主要結論的證據質量見表4。

表4 主要結局指標的證據質量評價

結局指標試驗組vs對照組RCT數量偏倚風險不一致性間接性不精確性發表偏倚GRADE質量 近期有效率槐耳顆粒＋西醫治療vs西醫治療11嚴重（-1）a無無無無b中等 生活質量槐耳顆粒＋西醫治療vs西醫治療 3無無無嚴重（-1）c無b中等 1年生存率槐耳顆粒＋西醫治療vs西醫治療 4嚴重（-1）a無無無無b中等 AFP變化有效率槐耳顆粒＋西醫治療vs西醫治療 4嚴重（-1）a無無無無b中等 免疫功能槐耳顆粒＋西醫治療vs西醫治療 4無無無嚴重（-1）c無b中等

注：a.1項研究隨機方法高風險，對患者分配隱藏及施盲均不清楚；b.檢索3個以上數據庫、2種語言；c.樣本量＜300

3 討論

PHC具有起病隱蔽、潛伏期長、進展迅速、易轉移等特點，預后較差，嚴重影響患者的生存質量[2]，屬中醫學“積聚”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等范疇。肝癌的病機主要為外邪入侵、情志失調、飲食所傷后導致肝脾受損、氣機失調、痰瘀內結，日久凝結成腫塊，發為肝癌，當屬本虛標實。槐耳味苦辛，性平無毒，有治風、益力、破血之功，主治五痔、心痛等[33]。槐耳顆粒是以高等真菌子實體為原料制成的中藥制劑，具有扶正固本、破血化瘀之功。由于腫瘤生長和轉移都依賴于血管生成，體外研究表明槐耳對血管內皮細胞體外構建新生血管具有抑制作用，進而產生顯著的抑瘤作用，可廣泛應用于腫瘤治療，但其確切機制尚未完全清楚[34]。藥理實驗亦顯示，槐耳對巨噬細胞吞噬功能有顯著促進作用，可改善機體免疫功能[35]。

本研究共納入13項RCT，涉及患者919例。Meta分析結果顯示，槐耳顆粒輔助西醫療法治療PHC在提高肝癌近期療效、改善患者生活質量、提高1年生存率、降低血清AFP含量、降低不良反應（骨髓抑制、肝功能損害）方面，較對照組差異均有統計學意義（＜0.05）。同時，槐耳顆粒能通過提高外周血CD4+T淋巴細胞水平而改善患者免疫功能，差異有統計學意義（＜0.05）。但在2組胃腸道不良反應及提高外周血CD8+T淋巴細胞水平的系統評價上，差異無統計學意義（＞0.1）。

當然，本研究尚存在一定局限性：①采用Cochrane協作網偏倚風險評估工具對文獻質量進行評價，大多未提及具體隨機方法及分配隱藏，施盲情況不清楚，納入原始研究質量不高；②納入文獻數目較少，患者例數不多，GRADE證據質量級別強度不高；③納入文獻均未提及或忽視槐耳顆粒單獨使用可能存在的不良反應，隨訪情況不明，其安全性有待進一步研究及遠期隨訪；④以近期有效率為指標的11項研究的倒漏斗圖散點分布對稱性欠佳，結合線性回歸檢驗結果，提示陰性試驗結果未發表可能性大；⑤納入文獻均未對患者進行辨證分型。

綜上所述，槐耳顆粒輔助西醫治療可提高PHC患者近期療效、1年生存率，進一步改善患者生活質量及免疫功能，降低不良反應發生率。結合GRADE證據質量評價考慮，臨床尚需開展更多高質量的RCT以進一步驗證，并應嚴格按照試驗報告統一標準CONSORT[36]進行報告。

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Meta-analysis on Efficacy and Safety ofGranules Assisted with Western Medicine in Treatment of Primary Hepatocellular Carcinoma

LI Li1, WU Zhulin1, LIANG Caijun1, HAN Zhiyi2, PENG Lisheng2

To evaluate the efficacy and safety ofGranules assisted with Western medicine in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (PHC).Cochrane Library, PubMed, Embase, CNKI, VIP, CBM, and Wanfang database and relevant journals were searched for randomized controlled trials (RCTs) aboutGranules assisted with Western medicine for PHC (test group) versus routine Western medicine treatment of PHC (control group) from establishment to June 2019. All included researches were assessed using the Cochrane Collaboration Risk Bias Evaluation Tool and meta-analysis was conducted using RevMan5.3.Totally 13 RCTs were included, involving 919 patients. Results of meta-analysis showed that treatment group could improve the efficiency of treatment (RR=1.40, 95%CI [1.22, 1.59],<0.000 01), the quality of life (RR=1.24, 95%CI [1.07, 1.44],=0.005), 1-year survival rate (RR=1.52, 95%CI [1.21, 1.92],=0.000 4), and Alpha-fetoprotein change efficiency (RR=1.18, 95%CI [1.04, 1.33],=0.008), and side effects such as bone marrow suppression and liver function damage lower than that of the control group, with statistical significance (<0.05).Peripheral blood CD4+T cell levels in treatment group showed higher than that in the control group (MD＝9.79，95%CI [7.75, 11.82]，<0.000 01). Gastrointestinal response in two groups (RR=0.68, 95%CI [0.39, 1.19],=0.18) and peripheral blood CD8+T cell levels (MD=-1.66, 95%CI [-9.51, 6.20],=0.68) showed no statistically significant difference.Granules assisted with Western medicine show better efficacy and safety in the treatment of PHC than the control group; however, higher quality RCTs are needed to verify.

Granules; primary hepatocellular carcinoma; efficacy; safety; meta-analysis

R2-05；R273.57

A

1005-5304(2020)10-0103-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.201909098

深圳市科技計劃（JCYJ20180302173542393）

彭立生，E-mail：szpengls@163.com

（2019-09-07）

（2020-09-30；編輯：季巍巍）