應用替比夫定和替諾福韋治療阻斷血清HBV DNA高載量孕婦母嬰傳播的效果分析*

周 娟，劉月合，王春佟

母嬰垂直傳播占乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的30%～50%[1]。研究報道，在未采取預防措施的血清HBV DNA高載量孕婦，新生兒HBV感染率高達85%，即便在出生時接受主動和被動免疫預防，仍有約10%～15%預防接種失敗，出現母嬰垂直傳播[2]。故必須重視阻斷HBV母嬰傳播。歐洲肝病學會指南建議，對HBV DNA高載量孕婦應自妊娠后期開始服用替比夫定(2'-deoxy-L-thymidine，LdT)或替諾福韋(tenofovir disoproxil，TDF)等抗病毒藥物阻斷宮內和圍生期HBV感染[3]。LdT和TDF均為核苷(酸)類藥物，屬妊娠B級藥物，可用于HBV感染孕婦，其中LdT在我國上市時間較長，已被證實可降低孕婦體內HBV DNA載量[4]，而TDF屬新型核苷(酸)逆轉錄酶抑制劑，其抗病毒效力強，耐藥屏障高，系被國外指南推薦用于抗病毒治療的藥物[5]，但該藥在國內上市時間尚短。本研究應用LdT和TDF治療血清HBV DNA高載量孕婦，觀察了阻斷病毒母嬰傳播的有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年7月～2019年6月我院診治的血清HBV DNA高載量(>1×106IU/mL)的HBV攜帶孕婦85例。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[6]，血清HBsAg和HBeAg陽性持續6個月以上，處于妊娠中晚期，未服用過LdT或TDF或其他藥物治療。排除標準：孕婦合并巨細胞病毒、風疹病毒、人類免疫缺陷病毒或其他病毒感染者，合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓，合并嚴重的呼吸系統、消化系統或神經系統疾病，已接受抗病毒治療，中途中斷治療或對藥物過敏者，流產或分娩死胎或胎兒畸形或多胎妊娠者。由統計學軟件生成隨機數字，按入組隨機序列號分組，將85例孕婦隨機分為LdT組(n=43)和TDF組(n=42)。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，孕婦簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均在妊娠第28周開始抗病毒治療，直至分娩結束。兩組分別給予替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H20070028)600 mg口服，1次/d，或TDF【葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字：H20153090】300 mg口服，1次/d。在嬰兒出生后，立即給予重組酵母乙肝疫苗20 μg，按0、1、6月齡注射，并在出生15 d內給予人乙型肝炎病毒免疫球蛋白200 IU注射。出生后隨訪12個月。

1.3 觀察指標 采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA載量(美國Sigma公司)；采用電化學發光法測定血清HBsAg和HBeAg(美國Abbott公司)；使用日本Olympus公司生產的AU400型全自動生化分析儀測定血生化指標。新生兒或嬰兒血清HBV DNA>5×102copies/mL或HBsAg陽性，視為HBV感染[7]。

1.4 新生兒人體學測量和Apgar評分[8]出生時記錄胎齡、身長、頭圍、體質量和出生1 min Apgar評分。

2 結果

2.1 兩組孕婦一般資料比較 兩組孕婦年齡、產次、血清HBV DNA載量、初始用藥孕周和藥物暴露時間等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組孕婦一般資料比較

2.2 兩組孕婦血清HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平比較 分娩時，兩組血清HBV DNA和HBeAg滴度均較治療前降低(t=38.407，t=5.419；t=28.988，t=5.459，P均<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療前和分娩時，兩組血清HBsAg水平無顯著變化(P>0.05，表2)。

表2 兩組孕婦血清HBV DNA、HBsAg和HBeAg比較

2.3 兩組血清ALT和AST水平變化比較 分娩時，兩組血清ALT和AST水平無統計學差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組血清ALT和AST水平比較

2.4 兩組孕婦新生兒出生指標比較 兩組孕婦所生新生兒出生時胎齡、身長、頭圍、體質量和Apgar評分比較差異無統計學意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組孕婦新生兒出生指標比較

2.5 兩組新生兒感染情況比較 隨訪12個月，兩組HBV感染率比較，無顯著差異(P>0.05，表5)。

表5 兩組新生兒血清HBV DNA和HBsAg陽性率[例(%)]比較

3 討論

隨著孕婦產前HBV篩查的普及及新生兒主被動雙重免疫預防的開展，HBV母嬰傳播率明顯降低[9]。但報道指出，血清HBV DNA高載量孕婦產后新生兒即便采取主動和被動雙重聯合免疫，母嬰垂直傳播率仍達8%～15%[10，11]。妊娠晚期孕婦血清HBV DNA載量與新生兒HBV感染緊密相關[12]。流行病學研究證實，HBV DNA高載量是導致母嬰傳播的獨立危險因素[13]。故必須關注HBV DNA高載量孕婦母嬰傳播的阻斷，重視降低HBV DNA水平，以降低母嬰傳播的風險。

目前，指南推薦應在妊娠中晚期口服核苷(酸)類似物以阻斷HBV母嬰傳播[14]。LdT和TDF均屬核苷(酸)類似物，可通過抑制參與病毒復制過程的聚合酶或轉錄酶活性，發揮抗病毒效應，在國外已被列入妊娠B級藥物，未觀察到對胚胎及胎兒存在不利的影響[15]。LdT為人口合成的多聚酶類藥物，存在強效抗病毒作用，可競爭性地與HBV DNA多聚酶底物結合，抑制HBV活性，促使肝功能恢復正常。同時，LdT可與細胞激酶進行磷酸化反應，轉化為具有活性的三磷酸鹽，細胞半衰期長達14 h，發揮長效的抗病毒效應[16]。TDF則為核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可競爭性地與天然脫氧核糖底物結合，抑制HBV聚合酶活性，限制HBV復制[17]。國內較多文獻均證實，應用LdT的母嬰傳播阻斷效果好，可降低妊娠中晚期孕婦HBV DNA水平[18，19]。但TDF在國外應用居多，國內應用尚處于起步階段，對其是否可獲取與LdT類似的抗病毒效應尚未明確，圍繞兩者療效研究報道較少。

因妊娠早期系胎兒各器官成熟的關鍵時期，孕早期應避免應用核苷(酸)類似物，多主張于孕中晚期，即最后12周開始口服核苷(酸)類似物阻斷宮內傳播[20]。本研究兩組孕婦均從妊娠28周開始口服LdT或TDF直至分娩，結果顯示，兩組孕婦分娩時HBV DNA載量較抗病毒治療前明顯降低，HBeAg滴度降低，與有關報道類似[21]。研究結果說明LdT與TDF均可有效降低妊娠晚期孕婦HBV DNA水平，有助于減少宮內感染的發生。

對于免疫敏感階段的孕婦使用LdT不僅可快速降低HBV DNA水平，抑制病毒復制，同時可保護肝功能，降低轉氨酶水平[22]。TDF是否具有肝功能保護作用尚不明確。考慮妊娠期間母體出現免疫耐受，HBV載量高，機體新陳代謝旺盛，營養物質消耗增多，大量性激素需經肝臟代謝，且胎兒代謝及解毒需依賴母體肝臟完成，大多數孕婦肝臟負擔較重，而經LdT和TDF抗病毒治療可抑制HBV復制，減輕肝臟負擔，穩定肝功能，對減少妊娠晚期及分娩后肝功能受損有積極的意義。在母嬰傳播阻斷方面，本研究發現口服LdT或TDF，兩組孕婦新生兒出生時HBV DNA陽性率和HBsAg陽性率均很低。未行抗病毒治療的HBV感染孕婦，其新生兒病毒標記物陽性率較高[22，23]，提示LdT和TDF均可有效阻斷HBV母嬰傳播。隨訪至12月齡時，兩組嬰兒HBsAg和HBV DNA均較低，達到了母嬰傳播阻斷的目的。

在安全性方面，本研究發現，兩組新生兒出生時胎齡、身長、頭圍、體質量、新生兒Apgar評分等生長發育指標均類似，且無出現先天畸形，提示LdT和TDF均無致畸性或致突變性，說明對胎兒生長發育無明顯的不利影響，證實在孕28周時口服LdT或TDF抗病毒治療，安全可行。

綜上所述，在妊娠28周時給予口服LdT或TDF均可降低乙型肝炎病毒攜帶孕婦產前HBV DNA水平，可有效阻斷母嬰病毒垂直傳播的風險，安全有效。相對而言，TDF價格更低廉，孕婦可根據自身病情及醫保情況選擇適宜的抗病毒藥物。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，對其應用的遠期安全性，尚待進一步擴大樣本量，延長隨訪時間觀察。在口服藥物抗病毒期間，應避免應用其他藥物，盡可能減少藥物的不良影響，減少胎兒宮內發育畸形的風險。