CRRT聯合PE治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發急性腎損傷患者療效研究*

關萬濤，康福新，林 維，林宏云，黎仕煥

慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)為在慢性乙型肝炎病理基礎上發生急性肝臟功能失代償，在所有肝衰竭患者中占比高達80%，病情進展迅速且并發癥多，病死率高，預后差[1，2]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是嚴重肝病尤其是終末期肝病常見的并發癥，指突發(24 h)或持續(1～7 d 內)發生的腎功能突然下降。目前，臨床上尚無治療AKI的特效藥物[3]。血漿置換(plasma exchange，PE)為治療肝衰竭的常用方法，在清除大分子和與蛋白結合的毒性物質方面具有優勢，可快速降低血清膽紅素水平，但對小分子溶質的清除率不高[4]。近年來，隨著重癥醫學理論及技術的進步，持續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)作為腎臟替代治療技術在慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者救治過程中逐漸得到應用。該技術可吸附血漿中的毒性小分子，減輕其對肝、腎等臟器的損傷。本研究采取CRRT聯合PE治療了慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者，觀察了短期病死率情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年10月～2019年11月我院重癥醫學科救治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者65例，男45例，女20例；年齡40～74歲，平均年齡為(51.6±4.7)歲。終末期肝病模型(MELD)評分為27～37分，平均為(32.6±1.8)分；體質指數(body mass index，BMI)為20.2～26.5 kg/m2，平均為(23.4±2.1)kg/m2。符合《肝衰竭診治指南》[5]的診斷標準，且符合《肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理》[6]中有關AKI的診斷定義：48 h內血肌酐升高≥26.5 μmoL/L，或已知或推測腎損傷前7 d 內血肌酐水平≥150%基線水平。具有乙型肝炎病史，心肺功能和凝血功能正常，無肝腎腫瘤或血液系統疾病史，住院時間>24 h，無精神疾病。排除標準：①伴肝性腦病、消化道出血、膽管瘺等其他肝膽病變導致的肝衰竭者；②伴有嚴重感染、營養不良等影響機體免疫系統功能者；③原有肝臟手術史者。將患者分成兩組，分別接受CRRT聯合PE治療35例和單純接受PE治療30例，兩組性別、年齡、BMI和MELD評分等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經獲得我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 兩組均行退黃、護肝、降酶、抗病毒、抗感染和給予人血白蛋白支持治療等常規內科綜合治療，保持血壓平穩。在進行PE治療時，常規給予鹽酸異丙嗪注射液(遼寧新高制藥有限公司，國藥準字H21024243)25 mg 肌內注射，預防過敏反應。經股靜脈或頸內靜脈建立血管通路。使用PlasautoIQ-21型血液凈化裝置及其配套治療管路(日本旭化成)和Plasma-OP08膜型血漿分離器，血液泵速度設置為80～100 mL/min，血漿分離速度設定為 24～30 mL/min。根據個體體質量，設定治療用血漿量，一般為1000～2000 mL；在血漿置換治療后，進行CRRT 治療8 h。使用Prisma Flex型床邊血濾機(金寶)，治療前用 0.9% 氯化鈉注射液 3 000 mL 加入肝素鈉 50 mg預沖儀器，選擇連續靜-靜脈血液濾過模式，血流速度設定為150 mL/min。應用肝素首劑1000～1500 U，維持劑量為 5～10 U.kg-1.h-1，應用成品血液濾過置換液(華仁藥業股份有限公司)，起始處方治療劑量為25 mL.kg-1.h-1。根據患者體質量和病情情況，調節置換速度，不超過2 500 mL.h-1，超濾劑量為25～35 mL·kg-1·h-1。

1.3 檢測指標 觀察治療28 d和90 d生存率[7]。

1.4 模型評分 計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)= 175×sCr-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)、肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)=(140-年齡)×體質量(kg)/72×sCr(mg/dl)(女性×0.85)和聯合鈉的終末期肝病模型(model for end-stage liver disease-Na，MELD-Na)=3.8ln【TBIL(mg/dl)】+11.2 ln(INR)+9.6 ln[sCr(mg/dl)]+6.4+1.59×(135-Na+)。

2 結果

2.1兩組28 d和90 d生存率比較 聯合組患者90 d生存率顯著高于PE組(P<0.05，表1)。在90 d，聯合組死亡16例，其中死于AKI 6例(37.5%)，死于肝性腦病5例(31.3%)，死于感染性休克2例(12.5%)，死于多臟器衰竭2例(12.5%)，死于消化道出血1例(6.3%)；PE組死亡23例，其中死于AKI 9例(39.1%)，死于肝性腦病6例(26.1%)，死于感染性休克4例(17.4%)，死于多臟器衰竭2例(8.7%)，死于消化道出血2例(8.6%)。

表1 兩組生存率[n(%)]比較

2.2 兩組血清肝功能指標比較 在治療90 d，聯合組生存患者血清TBIL水平顯著低于PE組(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組eGFR、Ccr和MELD-Na比較 在治療28 d，聯合組eGFR和Ccr均顯著高于PE組，而MELD-Na顯著低于PE組(P<0.05)；在治療90 d，兩組生存者eGFR、Ccr和MELD-Na均無統計學差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組eGFR、Ccr和MELD-Na水平比較

3 討論

慢加急性乙型肝炎肝衰竭為以肝功能障礙、腹腔積液、炎癥/免疫功能紊亂以及細菌感染等為主要表現的一系列臨床癥候群，其中腹腔積液可降低腎臟有效血容量，炎癥/免疫功能紊亂以及細菌感染可產生大量直接攻擊腎臟細胞的炎癥因子，使得慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者并發AKI[8，9]。血液凈化技術為慢加急性乙型肝炎肝衰竭的有效體外支持治療方案，可通過體外機械、物理和生物裝置，去除血液中的代謝廢物、細菌內毒素等物質。研究[10]顯示PE為目前救治肝衰竭應用最為廣泛的基礎型非生物型人工肝，可通過直接置換血漿，有效清除膽紅素、芳香族氨基酸等大分子物質。CRRT則采用高通透性、生物相容性好的濾器對血液進行過濾，可有效去除其中的水溶性成分，進而穩定內環境。不同血液清除治療方案各具優勢。有研究[11]認為聯合應用各種技術可提高治療效果，但目前PE與CRRT聯合治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者尚需更多的觀察。

PE可置換慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者血漿，通過過濾等方式將血漿和細胞組分分開，然后直接舍棄血漿部分，同時以新鮮血漿回輸體內。研究[12-14]顯示PE能迅速清除膽酸、膽紅素、內毒素等引起肝臟衰竭的物質，但對小分子物質的去除效果不理想，難以減輕腎臟負擔，對改善慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者病情效果有限。CRRT則在建立血管通路后利用泵作為體外循環的驅動力，通過對流和彌散原理同時清除大、中、小分子溶質，保持水和電解質及酸堿平衡，提高清除效率，進一步降低膽紅素、氨、酚、硫醇等導致肝損傷的毒素含量[15]。CRRT還可充分剔除血液中的炎癥因子、內毒素等促炎介質，抑制炎癥反應導致的凝血功能紊亂，改善機體的血液循環障礙。此外，研究[16]顯示在CRRT治療過程中患者體內血液流速大大低于血液透析速度，在暫時替代腎臟代謝和排泄功能的同時可維持血流動力學的穩定，避免循環功能障礙。

MELD-Na為系統評價肝衰竭患者肝臟功能的模型，可有效評價慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者肝臟功能損傷情況及預后。研究[17，18]顯示腎損傷患者表現出進行性腎臟結構的破壞，而eGFR和Ccr可有效反映機體的腎功能狀態。本研究在治療后28 d，聯合組eGFR和Ccr指標均顯著高于PE組，而MELD-Na低于PE組，但在治療90 d后兩組生存者指標差異無顯著性，說明CRRT聯合PE治療可短期有效緩解慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者肝損傷及腎臟損傷，分析原因為在排除死亡患者后，生存患者肝腎功能損傷均得到控制。研究[19]表明腎髓質對缺血缺氧極為敏感，CRRT作為腎臟替代治療方案，在PE進行肝臟替代治療清除膽紅素等肝臟代謝毒素的基礎上，持續凈化血液組分，可抑制腎臟炎性損傷所致的血管痙攣，提高腎臟血液灌注，促進腎功能恢復[20]。CRRT聯合PE可通過改善患者肝腎代謝功能，迅速降低黃疸等指標，進而控制患者病情進展，改善了預后。因此，本研究聯合組患者90 d生存率顯著高于PE組。值得注意的是，本研究為回顧性分析，慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者病情危重且復雜，患者治療負擔也不盡相同，臨床應根據患者個體情況應用血液凈化技術，CRRT聯合PE對慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者的臨床應用價值有待大樣本臨床試驗予以進一步證實。

綜上所述，CRRT聯合PE治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發AKI患者可提高短期生存率，可能與保護了患者肝腎功能有關，值得臨床進一步研究論證。