DAAs治療丙型肝炎肝硬化患者療效及安全性研究*

刁 青，段銀環，苗 亮，王守云

據世界衛生組織估計，2015年全世界有7100萬人存在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染，而估計我國慢性HCV感染約有1000萬人[1,2]。HCV是導致活動性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的重要病因之一[3]，如未及時治療，15%～30%患者會在 20 年內進展為肝硬化。自2011年第一代直接抗病毒藥物(direct acting antiviral agents，DAAs)的出現以來，標志著慢性丙型肝炎(CHC)的抗病毒治療取得重大進展，已成為治療CHC和CHC相關肝硬化(CHC-C)患者的首選方案[4]。本研究觀察了DAAs治療CHC-C患者的安全性和有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年3月～2017年10月在我院接受DAAs抗病毒治療的CHC-C患者30例，男性22例，女性8例；年齡 46～60歲，平均年齡為(53.1±7.7)歲。CHC-C的診斷參考《丙型肝炎防治指南》[5]。納入標準：①血清抗HCV陽性、HCV RNA陽性；②肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；③HCV 1b基因型感染。排除標準：①肝功能Child-Pugh C級；②惡性腫瘤；③甲型肝炎、乙型肝炎等其他嗜肝病毒感染；④腎小球濾過率低于60 ml.min-1·。本研究已經我院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成三組，每組10例。給予A組索非布韋聯合利巴韋林、B組索非布韋、雷迪帕韋聯合利巴韋林和C組索非布韋、達卡他韋聯合利巴韋林，均治療12 w。索非布韋由印度NATCO公司生產(產品批號為455661)，400 mg口服，1次/每晚；雷迪帕韋由印度Mylan公司生產(產品批號為160202)，90 mg口服，1次/每晚；達卡他韋由百時美施貴寶公司生產(產品批號為455661)，60 mg口服，1次/每晚；利巴韋林購于國藥集團容生制藥有限公司(產品批號為H20083461)，300 mg口服，3次/d。

1.3 血清檢測 采用熒光PCR法檢測血清HCV RNA(東北制藥遼寧生物醫藥有限公司研發的HCV RNA檢測試劑盒)，使用圣湘生物SLAN-96S熒光定量PCR儀；使用日立008AS全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用基因芯片法(中國科學院上海微系統與信息技術研究所)或PCR探針法(泰普生物科學有限公司研發的丙型肝炎病毒基因分型檢測試劑盒)檢測HCV基因分型。

1.4 療效考核 按照《丙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》[5]:(1)快速病毒學應答(extremely rapid virologic response，RVR): 治療4周時血清 HCV RNA定量<1×103IU/m或下降≥2log10IU/ml；(2)早期病毒學應答(early virologic response，EVR): 治療12周時血清 HCV RNA 定量<1×103IU/ml 或下降≥2log10IU/ml；(3)治療結束病毒學應答(ETVR)和持續病毒學應答(SVR)。

2 結果

2.1 基線特征 三組患者年齡、性別、初治/經治、體質指數、Child-Pugh分級、HCV RNA水平比較無統計學差異。

2.2 三組療效比較 B組和C組EVR和ETVR顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 三組療效(%)比較

2.3 各組血生化指標比較 在治療12周時，血清ALT和AST水平恢復至正常范圍。治療前后各組患者血清BUN和Cr水平未見明顯變化(P>0.05，表2)。

表2 三組血生化指標比較

2.4 不良反應 A組出現惡心7例(70.0%)、乏力1例(10.0%)、頭痛1例(10.0%)、心悸1例(10.0%)；B組出現惡心4例(40.0%)、乏力3例(30.0%)、頭痛1例(10.0%)、心悸1例(10.0%)、皮疹1例(10.0%)；C組出現惡心5例(50.0%)、乏力2例(20.0%)、頭痛1例(10.0%)、心悸1例(10.0%)、皮疹1例(10.0%)。不良反應均于治療2周內發生，均自行改善。

3 討論

流行病學研究顯示，全球HCV的感染率約為3.0%，每年新增CHC患者3.5萬。HCV感染約20年后30%患者會發展為肝硬化，且一旦發生肝硬化，會有1%～7%患者將發展為肝癌[6,7]。失代償期肝硬化和肝癌是HCV感染者死亡的重要原因。因此，早期有效的抗病毒治療是改善CHC患者預后的關鍵，特別是對CHC-C患者。既往研究結果提示，有效的抗病毒治療可以延緩肝硬化的進展，提高患者生活質量和改善預后。臨床上，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林是治療CHC的標準治療方案，大約有50%～70%患者可以獲得持續的病毒學應答[8～10]。優化后方案[4,11]結果發現，基因型為1b的CHC患者采用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療48周后，持續病毒學應答率達90.8%，但是治療CHC-C僅有40%，并且不良反應大、安全性低。此外，我國丙型肝炎防治指南中提到，失代償期CHC-C患者禁忌應用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林方案治療[5]。

近年來，針對不同靶點的DAAs得到了不斷發展，包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5B核苷酸抑制劑、NS5B非核苷酸抑制劑、NS5A蛋白酶抑制劑，代表性藥物分別為simeprevir、sofosbuvir、dasabuvir和ledipasvir等[12,13]。DAAs部份已得到FDA批準，并且在歐美國家上市。索非布韋是HCV NS5B 聚合酶核苷酸類似物的抑制劑，對基因型為1～6型的HCV感染患者有效。索非布韋有較好的耐藥屏障，其作為聯合抗病毒治療方案中的重要藥物廣泛用于抗HCV治療[14]。雷迪帕韋和達卡他韋都是HCV NS5磷酸化酶抑制劑，可以阻止HCV DNA的復制，其耐藥屏障較低，常與索非布韋聯用，不良反應較小，不需要與干擾素聯用[15]。利巴韋林屬人工合成核苷酸類藥物，能抑制 RNA聚合酶而發揮抗病毒作用。我們認為，索非布韋主要經阻斷 HCV 復制過程中關鍵物質，如 NS5B RNA 聚合酶，促使 HCV 無法實現復制，而聯合利巴韋林，可增強抑制病毒復制作用，經直接干擾、阻斷 HCV 核苷酸鏈的復制，實現抗病毒治療的目的。目前，DAAs在中國尚未上市，因為價格昂貴和購藥途徑的限制，因此尚未廣泛使用。與歐美國家相比，我國關于DAAs的臨床研究較少。有學者報道[16]服用索非布韋聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎失敗后索非布韋聯合達卡他韋再治療成功1例，取得了較好的療效，并且安全性較好，治療后肝功能明顯改善，ALT、AST明顯下降，膽堿酯酶水平明顯升高。近年來，DAAs在印度和孟加拉國等上市，因為價格較低，所以中國接受DAAs治療的人數也越來越多。

慢性丙型肝炎的治療終點是獲得SVR，在治療結束后12周或24周血清HCV RNA低于15 IU/mL，復發率小于1%[17，18]。在 DAA試驗顯示SVR 12與SVR 24幾乎相同[19]，因此可采用SVR 12作為評估治療效果的標準[20]。本研究采用DAAs治療了30例CHC-C患者，取得了較好的療效。本組研究對象年齡偏大，HCV RNA載量高，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林的經治比例較高。本研究發現，DAAs治療后第4周和12周時，HCV RNA轉陰率分別為80.0%(24/30)和83.3%(25/30)，隨著治療時間的延長，HCV轉陰率逐漸上升。DAAs治療后，HCH-C患者ALT、AST和TBIL水平逐漸改善，12周時恢復至正常范圍。DAAs治療后CK和CK-MB水平明顯升高，后逐漸下降，12周時恢復至正常，所有患者治療期間均未使用營養心肌的藥物。治療前后BUN和Cr水平未見明顯變化。結果說明DAAs通過清除HCV使肝功能改善，DAAs在用藥2周后病毒轉陰，抑制了肝臟炎癥反應，從而持續改善肝功能。研究結果還表明，DAAs對腎臟功能的影響較小，較為安全。

既往研究發現，DAAs的不良反應是頭痛、乏力和惡心等。本研究發現，三組均有患者出現不同程度的乏力、惡心、嘔吐、頭痛、心季和皮疹等不良反應，無統計學差異。不良反應均于治療2周內發生，均自行改善。結果說明DAAs治療CHC-C較為安全。值得一提的是，DAAs可能有潛在的心臟毒性。美國FDA警告，索非布韋聯合其他抗病毒藥物治療CHC患者時使用胺碘酮可導致嚴重的心動過緩，但是機制尚未明了。

本研究的局限性在于：①樣本量較小，且為單中心臨床研究；②未對代償期和失代償期患者進行分層分析；③僅探討了基因型為1b型的CHC-C感染患者；④未對長期療效進行觀察。

綜上所述，DAAs治療基因1b型CHC-C患者短期療效較好，可獲得極高的SVR12，且安全，未來需要進一步擴大樣本量進行研究。