微生態制劑治療乙型肝炎肝硬化并發自發性細菌性腹膜炎患者臨床療效分析*

李翠如，武 麗，平采艷，周紅霞，蔡志剛

自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是指人體腹腔內在無感染原發灶、與外界無相通損傷的情況下出現的腹膜炎[1-3]。SBP是失代償期肝硬化患者常見的并發癥之一，住院肝硬化患者并發SBP的發生率可達8%～30%[4，5]。SBP能夠引起肝硬化患者出現內毒素血癥，加重患者病情，進而腹水難以消退，還可誘發肝性腦病、肝腎綜合征等，導致脫水和水電解質紊亂等，病情兇險，病情可發展為感染性休克、多臟器功能衰竭，危及生命，病死率較高[6-8]。目前，研究認為早期及時給予抗生素治療是控制SBP感染的重要方法。然而，長期大劑量使用抗生素會導致不同程度的腸道菌群失調，引起耐藥菌和真菌等二重感染。微生態制劑在臨床上主要用于預防及治療各種原因引起的腸道菌群失調，以及由于菌群失調所致的急慢性腸炎、腹瀉、便秘和消化不良等，也可用于急慢性肝炎、肝硬化和肝癌等患者的輔助治療，并試用于治療霉菌感染[9，10]。本臨床研究選擇我院收治的肝硬化并發SBP患者，觀察了應用微生態制劑治療后患者腹水情況、血生化指標、尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol，L/M)比值、細胞因子和內毒素等的變化，為肝硬化并發SBP患者的治療提供方法和經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年12月～2018年6月我院收治的乙型肝炎肝硬化并發SBP患者68例，男性40例，女性28例；平均年齡為(44.2±9.2)歲。乙型肝炎肝硬化診斷符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標準[11]。SBP的診斷符合中華醫學會肝病學分會制定的《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》的標準[12]。排除標準：繼發性腹膜炎、近期有抗生素使用史、伴有肝功能衰竭、肝惡性腫瘤或真菌感染、并發其他器官或部位感染。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署紙質知情同意書。

1.2 治療方法 隨機將患者分為對照組34例和觀察組34例。在對照組，給予喹諾酮類聯合第三代頭孢菌素類藥物治療；觀察組患者在對照組治療方案的基礎上再聯合應用微生態制劑【雙歧桿菌三聯活菌散(培菲康膠囊)，上海信宜藥廠公司】2片口服，3次/d，治療觀察4 w。

1.3 臨床資料的收集 記錄肝功能、凝血功能、尿L/M比值、血清細胞因子和內毒素水平。使用日本奧林巴斯公司AU5800系列全自動生化分析儀測定降鈣素原(PCT)；使用高效液相色譜儀(美國Thermo Fisher公司)和示差折光檢測器(德國Schambeck SFD所)按標準操作檢測尿L和M，并計算L/M比值；采用ELISA法測定血清IL-10、TNF-α和內毒素，試劑盒購自瑞士羅氏公司或南京伯斯金生物科技公司。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 在治療結束時，觀察組腹圍、腹水白細胞和血清PCT水平顯著低于對照組，而24 h尿量顯著多于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組肝功能指標比較 在治療結束時，觀察組血清ALT、AST和TBIL水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組尿L/M比值及血清細胞因子和內毒素水平比較 在治療結束時，觀察組尿L/M比值、及血清TNF-α和內毒素水平顯著低于對照組，而血清IL-10水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組尿L/M比值及血清細胞因子和內毒素水平比較

3 討論

SBP是失代償期肝硬化最常見的并發癥之一。肝硬化患者易出現SBP。SBP能夠增加肝衰竭的風險，積極防治肝硬化并發SBP對于挽救患者生命極為重要[13]。健康人體內正常存在的各種菌群關系是平衡的，但由于環境條件、年齡、生理狀態的改變，亦或是抗生素的應用、輻射等原因，機體微生態平衡都有可能被打破。微生態平衡的破壞就會引起微生態失調，包括菌群種類的失調、菌量失調和定位轉移，導致宿主出現便秘、急慢性腹瀉、腸胃炎、腸功能紊亂以及外來菌感染等疾病，長期菌群失調還可導致宿主產生各種疾病或促進衰老[14，15]。研究表明肝硬化患者存在腸道菌群失調[16]。肝硬化患者腸道菌群失調的主要表現為結腸菌群中細菌的總數增多，特別是某些G-桿菌顯著增多，例如大腸桿菌、產氣莢膜桿菌等，而正常結腸內占優勢的厭氧菌，如雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌數量顯著減少。此外，正常位于結腸內及小腸下段的某些菌種上行定居及繁衍，如結腸型細菌擬桿菌、銅綠假單抱菌、梭菌上行至回腸內定居生長，回腸內原稀少的糞鏈球菌除大量繁殖外，并上行定居于空腸和十二指腸內[17，18]。肝硬化患者腸道菌群失調與以下原因有關：肝硬化形成門脈高壓癥導致胃腸道淤血及組織水腫，從而導致腸腔內環境的改變；腸蠕動減慢延遲微絨毛損害，降低腸道的清除能力，提供過路菌接觸粘附粘膜的機會，導致細菌過度生長而發生腸道菌群失調；腸黏膜內的pH值下降，腸腔內的pH上升，使細菌生長受到影響[19，20]。總之，由于腸腔內的微生態環境遭到破壞，引起腸道菌群紊亂或細菌比例失調。

本研究比較治療前后觀察組和對照組肝功能指標、凝血指標變化情況，發現差異顯著，提示對肝硬化并發SBP患者進行微生態制劑治療后，效果明顯。尿L/M比值是反映腸道通透性的有效指標，已在多項研究中進行了報道[21，22]。本研究發現治療后觀察組和對照組患者尿L/M比值顯著減低，提示肝硬化并發SBP患者體內腸道通透性發生了明顯的變化。IL-10、TNF-α的異常表達能夠影響到下游炎癥信號通路如Rho激酶的表達。當IL-10和TNF-α被激活后能廣泛促進機體激發腹腔感染或發生敗血癥。腸道細菌在機體代謝過程中會產生大量的內毒素。在患者腸道屏障具備良好功能的情況下，細菌及其內毒素均無法進入血液循環，內毒素水平會在較低的水平。肝硬化并發SBP患者腸粘膜屏障功能通常受到了不同程度的損傷，腸道通透性增加，內毒素水平顯著上升。內毒素能夠促進毒性蛋白顆粒對腹膜上皮細胞的凋亡作用，加劇細胞的炎癥性損傷。本研究發現治療后觀察組血清內毒素水平無論與治療前還是治療后對照組相比較，內毒素水平均顯著下降，表明微生態治療有助于改善患者黏膜的通透性。

綜合以上闡述，我們發現應用微生態制劑治療肝硬化并發SBP患者能夠有效促進腹水消退、保護肝臟功能、調節炎性細胞因子表達、減少腸源性內毒素的產生，改善腸黏膜通透性，臨床應用價值肯定。