射波刀聯合經肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌患者療效研究*

胡 俠，翟笑楓，顧 偉，盧成鴻

經肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療原發性肝癌(primary liver cancer)患者的臨床常用方法，但TACE治療往往引起癌組織血管再生，導致癌細胞缺血發熱、癌細胞復發、肝動脈閉塞等問題[3]。近年來，TACE聯合電化學治療、射頻治療、冷凍治療等聯合治療方案成為治療PLC患者的方法，而放療聯合TACE治療PLC患者也取得了一定的進展[4, 5]。本研究采用TACE聯合射波刀立體定向放射治療PLC患者，觀察了療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2019年5月我院肝病科和長海醫院診治的PLC患者58例，男性33例，女性25例；年齡32～69歲，平均年齡為(49.2±6.7)歲。符合《原發性肝癌診療規范》[7]的診斷標準，并經組織病理學或活檢細胞學、影像學和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)檢查診斷，血清AFP≥400 μg/L，肝功能Child-Pugh A級17例，B級21例，C級20例[6]；病灶直徑為1.6～3.0 cm，平均為(2.1±0.7)cm；其中巨塊型25例，結節型16例，混合型17例。所有患者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。排除標準：①肝外轉移；②生殖系統胚胎源性癌；③伴有肝膿腫、活動性肝病、肝性腦病或血液系統疾??；④存在人類免疫缺陷病毒感染；⑤晚期惡液質或伴大量腹腔積液；⑥哺乳或妊娠期婦女；⑦彌漫性肝癌；⑧預期生存期不足半年。應用計算機產生隨機數字，隨機將患者分為TACE治療組29例和聯合治療組29例，兩組性別、年齡、肝功能分級、病灶直徑和病灶類型等一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)，具有良好的可比性。

1.2 治療方法 在行TACE治療時，患者取仰臥位，采用Seldinger技術插管，穿刺右側股動脈，將導管送至病灶動脈，行DSA造影。然后，注入表柔比星【輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20000496】40 mg，絲裂霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H33020786)30 mg，順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358)50 mg，碘化油(LaboratorieGuerbet，H20050307)10 ml進行栓塞。拔出導管并實施止血和包扎。每隔 3～4周治療1次，共約3次；聯合組在TACE治療的基礎上，給予射波刀立體定向放射治療。使用射波刀立體定向放射系統(M6e System，美國Accuray公司)，包括放射源、治療床、影像學引導系統。采用體位固定床和真空負壓帶固定患者，仰臥位，行腹部CT增強掃描，CT圖像融合和三維圖像重建，以勾劃大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)和鄰近需要保護的危及器官，由GTV外擴5～8 mm為計劃靶區(planning target volume，PTV)。根據PET-CT或MRI掃描結果調整，以6 MV直線加速器為放射源，使用 MultiplanTPS 4.6 版，根據癌組織和鄰近危及器官耐受劑量設計治療計劃，總劑量為 40～48 Gy/3～5 F/3～5 d，單次放療劑量為(12.3±5.0)Gy，處方劑量范圍為72.0%～80.0%，由計算機控制，機械臂操作，進行非等中心、非共面、多角度和聚焦式照射分割。于第3次TACE術后2～3周，植入金標到病灶內或病灶旁2 cm內。然后，于1周后行CT掃描定位，采用G4 型射波刀治療，在1周內完成治療。

1.3 檢測方法 采用ELISA法檢測血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor , VEGF)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase , MMP)水平(上海繼錦化學科技有限公司)；采用免疫熒光法檢測血清AFP水平(武漢明德生物科技股份有限公司)。

2 結果

2.1 兩組療效比較 聯合組有效率顯著高于TACE治療組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血清指標比較 在治療后，聯合組血清VEGF、MMP和AFP水平均顯著低于TACE治療組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清指標比較

2.3 不良反應情況比較 兩組不良反應發生率比較，無統計學差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組不良反應發生率[n(%)]比較

2.4 典型病例表現 見圖1、圖2。

圖1 PLC患者腹部MRI表現 顯示肝右葉病灶約為7.2×5.3 cm

圖2 PLC患者腹部MRI表現 治療后，肝內腫瘤病灶被滅活

3 討論

我國是PLC的高發區，其發病率仍高居不下[8]。目前，關于PLC具體發病機制和病因尚在進一步研究中，其主要臨床表現為進行性肝腫大、肝區疼痛、食欲減退、腹瀉、貧血等[9]。傳統開腹手術切除創傷較大，隨著介入放射治療技術的不斷發展，TACE現已廣泛應用于PLC的治療，且是不能手術切除腫瘤患者的首選療法。本研究結果顯示，聯合組總有效率82.8%，顯著高于TACE組治療的58.6%，說明單獨使用TACE化療栓塞的療效不及聯合射波刀立體定向放射治療。我們認為，在TACE治療時，碘化油的使用可通過阻塞肝癌細胞的供血血管，促進癌細胞缺血缺氧壞死，從而控制病情。表柔比星、絲裂霉素、順鉑等均屬于抗癌細胞藥物，對多種實體瘤具有良好的治療效果[10, 11]。在TACE化療栓塞后，由于腫瘤對化療藥物的敏感性不高，其治療效果往往不理想[12]。相關研究指出，門靜脈主要負責瘤周血供，肝動脈主要負責瘤體血供。在TACE 術后，由于瘤周和瘤體的動脈壓力差的存在，可使毛細血管回流恢復部分血供而影響臨床治療療效[13]。因此，單用TACE對PLC患者進行治療并不是最佳的治療方案。在TACE治療的基礎上，給予射波刀立體定向放射治療，可通過使用大劑量、低分割、窄束高能X射線準確聚焦照射靶區，并產生強烈的局部放射生物學反應，有助于促進癌細胞的消融而提高對PLC患者的臨床治療療效[14, 15]。

AFP為臨床較為常見的血清癌細胞標志物，VEGF可以直接作用于血管內皮細胞，產生促血管新生效應，促進癌細胞血管形成，并與癌細胞的生長、浸潤、轉移和復發密切相關；MMP 則通過降解細胞外基質的多種成分，促進癌細胞的轉移。本研究結果顯示，在治療后，聯合組血清VEGF、MMP和AFP水平均顯著低于TACE治療組，說明TACE與射波刀立體定向放射聯合治療可顯著控制PLC患者病情，降低血清VEGF、MMP、AFP水平。一般認為，射波刀立體定向放射治療可在影像學引導系統的實時監控下，將具有六個自由度關節的機械手臂和微型醫用直線加速器相結合，并靶向照射癌細胞靶區，但附近的射線劑量急速下降，射束精準、分散，可最大程度地保護周圍正常組織而消滅癌細胞，安全、有效。滅活的癌細胞會刺激免疫系統，改善機體的免疫功能，抑制癌細胞的增殖、擴散和轉移，同時使癌細胞周圍血管凝固，減小血供，導致患者血清VEGF、MMP和AFP水平下降[16, 17]。

本研究還發現，聯合組血清ALT水平顯著高于TACE治療組，說明放射治療可能一過性引起血清ALT水平升高，但總體水平并不是很高，進一步肯定了兩者聯合的臨床療效。在TACE治療時，通過栓塞化療可使腫瘤組織縮小、腫瘤負荷下降，使癌細胞周期同步化，加之碘油的沉積能引起腫瘤靶區的邊緣更加清晰，有助于精確靶區的勾畫、縮小放療范圍，提高放療的治療效果。順鉑和絲裂霉素等化療藥物滯留在癌灶中亦可為后續的射波刀治療增敏，促進腫瘤細胞壞死[18]。而且，短期內反復多次進行TACE治療無疑會對肝功能造成較大的影響，而射波刀立體定向放射治療具有同步呼吸追蹤定位系統，可在線校位、實時跟蹤，精確定位癌細胞、精確計劃和精確治療，在充分保護腫瘤周圍正常肝組織的前提下增加對腫瘤的照射劑量，縮短療程，減少對肝功能的損傷[19]。此外，射波刀可降低TACE后門靜脈供血及代償性供血的幾率、破壞腫瘤血管，從而有效降低TACE后腫瘤復發的概率[20]。本研究治療后兩組不良反應發生率均較高，分別是44.8%和48.3%。在臨床治療過程中，應當注意對不良反應的及時對癥處理。